68.抗癫癎药物不良反应(ADRs)
苯巴比妥：多动，认知障碍，嗜睡，皮疹，大细胞贫血等。
苯妥英钠：面容丑陋,共济失调,齿龈增生，大细胞贫血，多毛，认知障碍等。
氯硝西泮：肌张力低下,疲倦，嗜睡，口渴，便秘等。
卡马西平：皮疹(8%,HLA B-1052等位基因),复视，共济失调，黄疸，肌阵挛。肝功损害（16/100000），再障0.5/100000等。告知有皮疹立即停药, 用西替利嗪(5-10mg/d) 或氯雷他定(2.5- 5mg/d)。重症多形红斑/中毒性表皮坏死松解型药疹给静注氢化可的松。
奥卡西平：皮疹(2%, HLA B- 1502等位基因)，嗜睡, 老年人低钠血症。
丙戊酸钠：嗜睡，脱发，恶心，共济失调，肝功损害，体重增加，多囊卵巢等。母亲妊娠期使用可能会增加儿童发生神经管缺陷,孤独症谱系障碍的危险，IQ下降-92。
乙琥胺： 恶心,头痛,眩晕，贫血等。
托吡酯： 食欲不振，体重下降，少汗(7%)，认知障碍等。
加巴喷丁: 嗜睡，共济失调，恶心。
拉莫三嗪：共济失调，皮疹(3%, HLA B38等位基因)。告知有皮疹立即停药。
左乙拉西坦:嗜睡, 精神行为障碍,头晕,共济失调等。
69. 癫癎与认知障碍: 30%癫癎病儿有认知障碍,智力受损。其原因是:癫癎基础疾病,癫癎频发,持续状态,抗癫癎药(特别是苯巴比妥, 托吡酯)的神经不良反应。
70. 笔者用抗癫癎药物的体会:抗癫癎老药如：苯巴比妥，苯妥英钠，卡马西平，婴幼儿,儿童不适宜使用,宜选用丙戊酸钠或抗癫癎新药。药品说明书用法往往滞后于文献，医生的治疗方案、适应人群可以不在药品说明书之内，说明书之外的用法是合理的(国家食品药品监管局,FDA)。目前国内常用抗癫癎药物中，笔者1980-2011年用丙戊酸钠治疗癫癎5000例,应用过程中的体会是：丙戊酸钠(特别是德巴金) 有广谱抗癫癎发作,不良反应少，认知障碍少，肝功能损害并不多见, 无皮疹。对于全面性发作,失神,或未分类的发作的患者, 常用作首选药物, 疗效最可靠。
71. 托吡酯:1997-2011年用1500例,疗效亦好(85%),但有起效慢的缺点，快速加量易出现少汗，认知障碍不良反应，但无肝、肾、血液方面不良反应。此两药均无加重作用，可合用。
72. 拉莫三嗪:400例用于全面性发作,失神疗效亦好; 特别是对女性癫癎疗效好。拉莫三嗪可以替代卡马西平, 治疗局灶性癫癎发作。
73:奥卡西平:于2009年至2011年用口服混悬液治疗各型婴幼儿癫癎共200例1年, 不良反应轻微,大多仍能耐受,未发现服药后发作加重者。完全无发作率达70%,可以作为第一线药用于初始婴幼儿癫癎病例。
74.左乙拉西坦: 500例治疗的体会是：有广谱抗癫癎发作, 2天起效,快于任何抗癫癎药物,疗效好,不亚于任何抗癫癎药物,总评分96, 且安全，生活质量高,体重不增减, 皮疹风险少,无肝、肾、血液方面不良反应,无严重不良反应,如无苯巴比妥的智力低下; 苯妥英钠的面容丑陋,小脑萎缩; 卡马西平,奥卡西平, 拉莫三嗪,苯巴比妥的严重皮疹; 丙戊酸钠的严重肝毒; 托吡酯的认知障碍,肾结石;唑尼沙胺的肾结石;氨已烯酸的视野缺陷;非氨酯的再生障碍性贫血等。左乙拉西坦是指南中被推荐用于癫癎发作的理想的首选添加治疗药物,并推荐作为局灶性发作和各种类型全面性发作的单药治疗, 可用于少年肌阵挛癫癎。且可用于妊娠妇女,老年人及婴幼儿(如癫癎性痉挛)等。
75. 癫癎合并脑性瘫痪: 癫癎患儿1/4合并脑瘫。脑性瘫痪是自受孕开始至婴儿期非进行性脑损伤和发育缺陷所导致的综合征。主要表现为运动障碍及姿势异常;常合并智力障碍、癫癎、感知觉障碍、交流障碍、行为异常及其他异常。诊断条件：⑴引起脑瘫的脑损伤为非进行性；⑵引起运动障碍的病变部位在脑部；⑶症状在婴儿期出现；⑷有时合并智力障碍、癫癎、感知觉障碍及其他异常；⑸除外进行性疾病所致的中枢性运动障碍及正常小儿暂时性的运动发育迟缓。
脑瘫临床特点是运动发育落后（3个月以上），肌张力障碍（多为先软后硬），身体姿势异常及步态异常。临床表现分运动障碍、残障及残疾三级。分型：痉挛型：占80%以上，呈肌张力增高等上级神经元瘫痪表现。瘫痪以四肢瘫为最多，最典型（双下肢瘫和双上肢瘫均重）。痉挛型临床表现为双上肢屈曲、内收、手指紧握，姆指内收，四指不能放松及腕指关节活动障碍，双下肢过伸,双大腿内收，强直，不能外展、外旋和分腿坐，扶起时双足跟伸直，脚尖着地，有如跳芭蕾舞姿势，且迈步艰难，呈剪刀样，至1岁半时还不能独自行走,或呈交叉迈步样步态。强调早期发现，早期诊断，早期干预，早期治疗。要作好早期诊断，有下列病情者要考虑脑瘫，即角弓反张姿势，腹卧位躯体背屈（过伸），自然运动力、肌张力低下或增强，拥抱反射、腱反射亢进以及吸吮，吞咽困难。吐奶、抽搐、好哭、嗜睡等明显者。发病愈早，愈不典型，发病愈早，程度愈重。一般<3个月为早早期，3个月-6个月为早期，6个月-12个月为中期，>1岁-2岁为晚期。凡母亲妊娠期有高危因素者，围产期新生儿有高危因素者，患儿均应早期和定期作检查。婴儿的运动发育规律是由上而下，由近而远，由泛化到集中，由不协调到协调。程序是：二（月）抬（头），四翻（身），六会坐，七滚八爬周（岁）会走。运动发育迟缓常提示大脑发育不全或脑性瘫痪。常合并视听障碍,行为异常,认知障碍, 2/3合并智力障碍。早期诊断、定期随访。
76. 脑瘫发病因素:1、出生前高危因素：如宫内长期慢性缺氧,生物因素TORCHES感染，理（X线、核素）、化（药物，农药，化学制剂）诱发基因突变。2、出生时高危因素：窒息，缺血缺氧性脑病（HIE），占1/4。3、生后高危因素：围生期和生后4周内中枢神经系统感染，颅内出血。脑瘫半数与早产、低出生体重（<1 500g-2500g）、低Apgar与窒息有关(6%)。半数原因不明，多系先天基因缺陷所致，孕妇妊娠期异常和难产亦与发病有关，需分清窒息与发病的因果关系，不可因果倒置,难产可能系结果，而非原因。美国大部分新生儿脑损伤并非发生在出生时！新生儿脑病、脑瘫,大多发生于出生前的缺氧、脑发育异常、代谢疾患、感染、创伤、自身免疫、凝血障碍等因素，而围生期缺氧、缺血意义并不大，或仅占1/4。脑瘫最常见脑损伤、脑白质(神经纤维)损伤,髓鞘形成障碍,脑室周围白质软化(PVL）及脑室内出血。脑瘫绝大多数2岁前发病，难以治愈，需长期康复治疗。目前尚无特效药物可治愈脑瘫。常用神经生长因子(NGF 9000U)及神经节苷酯(GM1 20mg/天)肌注，1/天，20天一疗程。口服吡拉西坦(0．4 g，2-3次/天)，赖氨酸维生素B12,10ml /天。A型肉毒毒素能松弛肌肉痉挛,且安全、有效。金奥聪含有植物源性α-LNA,牛磺酸,锌,卵磷脂,β-胡萝卜素,维生素 A,B1,2,6,C,叶酸, 2-3 粒/天。精芩口服液10ml,2次/天。胞磷胆碱钠0.2g,2次/天。腰骶部后根高选择性切断术（SPR）治疗2岁以上痉挛型脑瘫,术后仍要坚持训练。从根本上讲脑瘫的治疗主要靠神经康复治疗。脑瘫的运动训练和体能训练;早期开始，反复系统进行，持之以恒。
77.癫癎合并智力低下: 癫癎患儿1/4合并智力低下。癫癎性痉挛、Lennox-Gastaut综合征、大田原综合征大多合并智力低下。智力低下的定义是指18岁以下,脑发育年龄的智力明显低于同年龄儿童平均水平，智商(IQ)低下同龄儿童均值减2个标准差，即<70，同时有认知功能障碍，社会适应能力缺陷。临床表现与分度:
(1) 轻度(愚钝)：多于学龄期才发现，能生活自理和从事一般家务劳动，可以获得一定的阅读和计算能力，对周围环境有较好辨别能力，能比较恰当地与人交往，但社会适应能力低于一般人的水平，缺乏技巧和创造性。IQ 55-75
(2) 中度(痴愚)：发现于幼儿或幼童，生活能部分自理，能做简单的家务劳动，具有初步的卫生和安全常识，但阅读和计算能力很差，对周围环境辨别能力差，能以简单方式与人交往，适应行为不完全。IQ 40-55
(3) 重度(痴呆)：多于婴儿期即发现，社会适应行动较差，生活能力即使经过训练也很难达到自理，仍需要他人照料，运动、语言发育差，与人交往能力也差。IQ 25-40
(4) 极重度(白痴)：半岁即可发现，面容明显呆滞，运动、感觉功能极差，如通过训练，只在下肢、手及颌的运动方面有所反应，适应行为极差，终生生活需全部由他人照料。IQ < 25
应早期寻找和确立智力低下的病因，给予神经保护,改善脑功能的治疗：可口服吡拉西坦，石杉碱甲(50μg，2~3次/天),金奥聪2 粒/天;胞磷胆碱钠;精芩口服液. 胡锦涛: 知识是开启向未来的钥匙。温家宝: 知识可以改变一个人的命运。
78. 抽动症（抽动障碍）：为一种多发运动抽动和神经行为疾病。多于4岁后学龄前期至儿童、少年发病。抽动症分单纯抽动症和多发抽动症。抽动症的主要特点是经常出现日间不自主、难自控的快速抽动表现。有瞬目，嗅鼻，作怪相，摇头，缩颈，耸肩；上下肢、腹部局限性抽动）。重者还有发声抽动,如犬吠声，出气声，清嗓声，重复声，喷口水，秽语等。有意识地控制可暂停，睡眠时消失。临床分三型：短暂性抽动障碍（< 3月），慢性运动或发声抽动及发声与多种运动联合抽动。症状有波动性或周期性，病程长(>1年)，经常反复抽动。有时还有癫癎(3%),多动症或行为问题, 可致强迫症与神经精神障碍。脑电图有非特异性改变, 无癫癎样波(可与局灶性癫癎鉴别诊断)。病因与基底节纹状体不对称，多巴胺释放过少或突触后膜上多巴胺受体减少或超敏有关。发病外因可能与A-β型溶血性链球菌等感染，引起自身抗基底节抗体有关;发病内因与遗传基因-18q22.1有关。母系遗传易表现为运动性抽动，父系遗传表现为发声抽动。
治疗:一般多采用多巴胺受体拮抗剂,如硫必利与托吡酯合用，硫必利0.05g /天,合用托吡酯 12.5mg/天,睡前口服,共6天,6天以后,硫必利0.1g/天,托吡酯25mg/天,疗程1年。疗效不满意者, 改用/ 加用氟哌定醇（2mg/次），睡前口服,但有锥体外系副作用，如肌张力障碍，扭转痉挛。可辅以苯海索(2mg, 2次/天)、肌苷(0.2g, 2次/天)。少数仍疗效不佳难以控制,可加用丙戊酸钠或左乙拉西坦; 或氯硝西泮，阿立派唑（5mg,每晚睡前）,疗程1年。
79. 病例：3岁女童，自1岁起反复无热惊厥6次，在当地医院用10%葡萄糖酸钙静滴后多次能止惊。第5次无热惊厥后，改用10%葡萄糖酸钙10毫升(ml)肌注(错误作法！)，于注射后第3-5天发现肌注部位有皮肤发黑坏死(该药不良反应)。以后改口服10%葡萄糖酸钙口服液每日1次共服1年，但仍不时有发作而转来我院。体检无佝偻病体征，智力正常，脑电图2次均无棘慢波发现，否定低钙惊厥，改诊断为癫癎。而丙戊酸钠口服液5 ml，每晚睡前口服，随访2年从未发作。过去常见的婴儿手足搐搦目前在独生子女中的发病率已明显减少，今后凡婴幼儿无热惊厥不应满足“缺钙”的诊断，要在补钙前及时查血钙,以便证实或排除低钙血症；同时要定期作脑电图，低钙血症时脑电图多无异常；如发现棘慢波等，要考虑癫癎，并开始正规抗癫癎治疗作
80. 低钙血症、婴儿手足搐搦症: 婴幼儿佝偻病早期或恢复期由于甲状旁腺功能代偿不全，血钙下降，当降至4 mmol/L以下时，肌肉兴奋性增高，可出现惊厥。发作时有局限性或全身性肌肉搐搦，神志清楚或仅短暂丧失，脑电图无异常。半岁内小婴儿有时发生喉痉挛,出现突然窒息发绀。年长儿常表现为手足搐搦，呈助产士样手势。低钙性惊厥一般无发热，但发热可促发。低钙性惊厥时，静脉缓注5%葡萄糖酸钙20 ml，能迅速止惊。
81. 晕厥:指突发性短暂性意识障碍(<15分钟)伴肌张力下降，主要因一过性脑缺血所致，大多为迷走神经张力过高(血管迷走性晕厥)，脑内动脉突然扩张引起。小部分为体位性改变和心源性疾患,如心动过缓或心动过速，病窦综合征，心律失常引起。发作时因肌张力消失不能维持正常姿势而倒地,常突然摔倒，面色苍白，脉搏细微，心率、心律可有改变。平卧5~20分钟后很快完全恢复正常。常不伴肌肉抽搐，因而不同于癫癎发作，但易于与失张力发作相混淆，晕厥脑电图无棘慢波可资鉴别。治疗:1. 山莨菪碱（654-2, 2.5-5mg，2次/天），银杏叶萃取物(分散片0.5g/片，2次/天),主要活性成分是黄酮糖苷等,均有活血化瘀,抗缺血和神经保护等药理作用; 氟桂利嗪(钙通道阻滞剂), 5mg/次，睡前服用。
82. 女性癫癎:青春期女性, 年青女性癫癎易合并有情感障碍，感觉障碍，偏头痛以及癔病性假性发作等。年青女性一旦诊断癫癎，就学率、就业率、结婚率、生育率及离婚率等，均有负面影响。年青女性癫癎患者经常服药依从性差，害怕服药带来发胖或消瘦等美容、身材问题。丙戊酸钠可引起体重增加及发胖。托吡酯可引起体重下降及消瘦。拉莫三嗪体重不增不降。癫癎女性多囊卵巢发生率10%,服丙戊酸钠者可使发生率增加1倍。当多囊卵巢同时发生雄激素分泌过多,如出现胡须,多毛,痤疮，肥胖,高脂血症,腰围大,胰岛素抵抗,以及月经少时，称多囊卵巢综合征,其发生与肥胖有关，但与服丙戊酸钠并非直接关系。一旦癫癎发作完全控制而又月经规则时，同样能择偶、结婚，乃至生育。在癫癎服药期间及未完全控制以前，应该计划生育，优先使用器具避孕,不宜口服避孕药。癫癎妇女生育率较正常人群低50%,其原因有性心理障碍，月经紊乱，体重增加以及多囊卵巢综合征等。
83. 抗癫癎药致胎儿畸形:总体而言，95%的女性癫癎患者可妊娠，并且产下正常婴儿。对于大部分女性癫癎患者,妊娠期接受抗癫癎药治疗是必要的，因为孕妇癫癎发作,对胎儿带来的风险,要超过抗癫癎药，同时也可能对孕妇带来危害。
84. 胎儿致畸率:一般认为癫癎患者胎儿严重先天畸形的发生率为1%-2%。不同抗癫癎药的致畸率存在差异,传统抗癫癎药没有一种是安全的,5%都可能导致胎儿畸形, 剂量越大危险就越大,且多药治疗风险高于单药治疗。丙戊酸钠风险率高,尤其是与拉莫三嗪联用, 因此孕期妇女不要应用丙戊酸钠治疗。新型抗癫癎药致畸率由于观察时间尚短，明确下结论为时尚早。危险性由高到低的顺序是：苯巴比妥>苯妥英钠>卡马西平>丙戊酸钠>拉莫三嗪>托吡酯>左乙拉西坦。英国左乙拉西坦单药治疗的133例癫癎女性中，没有一例的后代有严重先天畸形。癫癎和抗癫癎老药治疗对女性癫癎患者所生儿童, 可能发生认知损害。 |
