药物治疗
 
 
 

        抗癫痫药的种类

    常用的抗癫痫药物有丙戊酸钠(德巴金)、卡马西平(得理多)、苯巴比妥、苯妥英钠、氯硝西泮、托吡酯(妥泰)、拉莫三嗪(利必通)、奥卡西平(曲莱)、左乙拉西坦、非氨酯、加巴喷丁、氨已烯酸等。  癫痫发作是由于脑部神经元细胞异常放电所引起,所以要控制癫痫发作,就需要抑制神经元细胞的异常放电,不同的癫痫药物通过不同的机制来抑制神经元细胞的电活动。包括抑制Na+、Ca2+等对神经元产生动作电位所必需的离子通道;增强Cl-内流来抑制神经元电活动;增加脑中抑制性神经递质如GABA的含量。以下简单介绍一些常见的抗癫痫药物。
 

丙戊酸钠

丙戊酸钠为一种不含氮的广谱抗癫痫药。本品对多种方法引起的惊厥,均有不同程度的对抗作用。对人的各型癫痫如对各型小发作、肌阵挛性癫痫、局限性发作、大发作和混合型癫痫均有效。口服吸收快而完全,主要分布在细胞外液,在血中大部分与血浆蛋白结合。多用于其它抗癫痫药无效的各型癫痫病人,尤以小发作为最佳。
英文名:Sodium Valproate
别名:二丙二乙酸钠
化学名:2-丙基戊酸钠
分子式:C8H15NaO2
分子量:166.20
类别:抗癫痫药
性状 :本品为白色糖衣片,除去糖衣后显白色或类白色。  
功能与主治
本药为原发性大发作和失神小发作的首选药,对部分性发作(简单部分性和复杂部分性及部分性发作继发大发作疗效不佳。对婴儿良性肌阵挛癫痫、婴儿痉挛有一定疗效,对肌阵挛性失神发作需加用乙琥胺或其他抗癫痫药才有效。对难治性癫痫可以试用。本药除用于抗癫痫外,还可用于治疗热性惊厥、运动障碍、舞蹈症、卟啉症、精神分裂症、带状疱疹引发的疼痛、肾上腺功能紊乱,以及预防酒精戒断综合征。  
药理毒理
本品为抗癫痫药。其作用机理尚未完全阐明。实验见本品能增加GABA 的合成和减少GABA的降解,从而升高抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的浓度,降低神经元的兴奋性而抑制发作。在电生理实验中见本品可产生与苯妥英相似的抑制Na+通道的作用。对肝脏有损害。  
药代动力学
口服胃肠吸收迅速而完全,约1~4小时血药浓度达峰值,生物利用度近100%,有效血药浓度为50~100μg/ml。血药浓度约为50μg/ml时血浆蛋白结合率约94%;血药浓度约为100μg/ml时,血浆蛋白结合率约为80~85%。 血药浓度超过120μg/ml时可出现明显不良反应。随着血药浓度增高,游离部分增加,从而增加进入脑组织的梯度(脑液内的浓度为血浆中浓度的10~20%),T1/2为7~10小时,。主要分布在细胞外液和肝、肾、肠和脑组织等。大部分由肝脏代谢,包括与葡萄糖醛酸结合和某些氧化过程,主要由肾排出,少量随粪便排出及呼出。能通过胎盘,能分泌入乳汁。  
适应症
主要用于单纯或复杂失神发作、肌阵挛发作,大发作的单药或合并用药治疗,有时对复杂部分性发作也有一定疗效。  
用法用量
成人常用量:每日按体重15mg/kg或每日~1200mg分次2~3次服。开始时按5~10 mg/kg,一周后递增,至能控制发作为止。当每日用量超过250mg时应分次服用,以减少胃肠刺激。每日最大量为按体重不超过30 mg/kg、或每日~2.4g。小儿常用量:按体重计与成人相同,也可每日~30mg/kg,分~3次服用或每日 mg/kg,按需每隔一周增加5~10 mg/kg,至有效或不能耐受为止。  
不良反应
1.常见不良反应表现为腹泻、消化不良、恶心、呕吐、胃肠道痉挛、可引起月经周期改变。
2.较少见短暂的脱发、便秘、倦睡、眩晕、疲乏、头痛、共济失调、轻微震颤、异常兴奋、不安和烦躁。
3.长期服用偶见胰腺炎及急性肝坏死。
4.可使血小板减少引起紫癜、出血和出血时间延长,应定期检查血相。
5.对肝功能有损害,引起血清碱性磷酸酶和氨基转移酶升高,服用2个月要检查肝功能。
6.偶有过敏。
7.偶有听力下降和可逆性听力损坏。  
禁忌症
有药源性黄疸个人史或家族史者、有肝病或明显肝功能损害者禁用。 有血液病,肝病史,肾功能损害,器质性脑病时慎用。  
注意事项
1.用药期间避免饮酒,饮酒可加重镇静作用;
2.停药应逐渐减量以防再次出现发作;取代其他抗惊厥药物时,本品应逐渐增加用量,而被取代药应逐渐减少用量; 3.外科系手术或其他急症治疗时应考虑可能遇到的时间延长,或中枢神经抑制药作用的增强。
4.用药前和用药期间应定期作全血细胞(包括血小板)计数、肝肾功能检查。
5.对诊断的干扰,尿酮试验可出现假阳性,甲状腺功能试验可能受影响;
6.可使乳酸脱氢酶、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶轻度升高并提示无症状性肝脏中毒。血清胆红素可能升高提示潜在的严重肝脏中毒。  
孕妇及哺乳期妇女用药
本药能通过胎盘、动物试验有致畸的报导,孕妇应权衡利弊、慎用。本品亦可分泌入乳汁,浓度为母体血药1~10%。应慎用。  
儿童用药
本品可蓄积在发育的骨骼内,应注意。  
药物相互作用
(1)饮酒可加重镇静作用。
(2)全麻药或中枢神经抑制药与丙戊酸合用,前者的临床效应可更明显。
(3)与抗凝药如华法林或肝素等,以及溶血栓药合用,出血的危险性增加。
(4)与阿司匹林或双嘧达莫合用,可由于减少血小板凝聚而延长出血时间。
(5)与苯巴比妥类合用,后者的代谢减慢,血药浓度上升,因而增加镇静作用而导致嗜睡。
(6)与扑米酮合用,也可引起血药浓度升高,导致中毒,必要时需减少扑米酮的用量。
(7)与氯硝西泮合用防止失神发作时,曾有报道少数病例反而诱发失神状态。
(8)与苯妥英合用时,因与蛋白结合的竞争可使两者的血药浓度发生改变,由于苯妥英浓度变化较大,需经常测定。但是否需要调整剂量应视临床情况与血药浓度而定。
(9)与卡马西平合用,由于肝酶的诱导而致药物代谢加速,可使二者的血药浓度和半衰期降低,故须监测血药浓度以决定是否需要调整用量。
(10)与对肝脏有毒性的药物合用时,有潜在肝脏中毒的危险。有肝病史者长期应用须经常检查肝功能。
(11)与氟哌啶醇、洛沙平(loxapine)、马普替林(maprotiline)、单胺氧化酶抑制药、吩噻嗪类、噻吨类和三环类抗抑郁药合用,可以增加中枢神经系统的抑制,降低惊厥阈和丙戊酸的效应,须及时调整用量以控制发作。  
别名
抗痫灵(Epilium),敌百痉(Depakene),德巴金(Depakine),Sodium 2-Propylvalerate。  
制剂规格
1.片剂:200mg,德巴金控释片500mg(每片含333mg丙戊酸钠,145mg丙戊酸)。
2.糖浆剂:300ml(40mg/ml)。
3.注射剂:每瓶内含400mg近白色的无菌丙戊酸钠冻干粉,随附1支4ml注射用水.每瓶德巴金静脉注射液只能作为单次剂量使用,必须在使用前新鲜配制,24h内使用,未用完的则应弃之。 

 

卡马西平

化学名:5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺
拼音名:KAMAXIPING
英文名:CARBAMAZEPINE
CAS码:298-46-4
剂型规格:片剂:100mg/片,200mg/片 

卡马西平粉剂性状
膜稳定作用, 能降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性, 从而降低细胞的兴奋性, 延长不应期;也可能增强GABA的突触传递功能。抗惊厥的机制尚不清楚,类似苯妥英,对突触部位的强直后期强化的抑制,限制致痫灶异常放电的扩散。也可抑制丘脑前腹核内的电活动,但其意义尚不清楚。止痛机制不明,可能减低中枢神经的突触传递。卡马西平主要代谢产物为10,11-环氧化卡马西平,具有抗惊厥抗神经痛作用。抗利尿作用可能在于刺激抗利尿激素(ADH)释放和加强水分在远端肾小管重吸收。抗精神病和躁狂症的作用可能抑制了边缘系统和颞叶的点燃作用。化学上和三环类抗抑郁药相似,有抗胆碱活动、抗抑郁、抑制肌肉神经接头的传递和抗节律失常等作用。  
药代动力学
口服吸收缓慢,因人而异。生物利用度在58~85%之间。蛋白结合率较高,约76%,而其代谢产物10,11-环氧化卡马西平的结合率为中等,约48~53%。抗癫痫作用由于自身诱导代谢差异,起效时间相差很大;经8~72小时即可缓解三叉神经痛。口服400mg后4~5小时血药浓度达峰值,血药峰值为8~10μg/ml,但个体间差异很大,可在0.5~25μg/ml之间。达稳态血药浓度的时间为40小时(8~55小时)。成人的有效治疗血药浓度为4~12μg/ml,当血药浓度达到稳态后,经过一段时间,可能会有所下降。经肝脏代谢,并能诱发自身代谢,主要代谢产物10,11-环氧化卡邓西平。半衰期单次量为25~65小时,长期服用由于自身诱导代谢降为8~29小时,平均12~17小时,10,11-环氧化卡巴西平的半衰期为5~8小时。72%经肾脏排出,28%随粪便排出。  
主治用途
抗癫痫作用,对精神运动性发作最有效,对大发作、局限性发作、和混合型癫痫也有效,减轻精神异常对伴有精神症状的癫痫尤为适宜。对三叉神经痛、舌咽神经痛疗效较英妥类纳好,有抗利尿作用,预防或治疗躁狂抑郁症、抗心律失常。  
适用症状
1.复杂部分性发作、亦称精神运动性发作或颞叶癫痫,全身性强直-阵挛性发作,上述两种混合性发作或其他部分性或全身性发作;对典型或不典型失神发作,肌阵挛或失张力发作无效。
2.可用于缓解三叉神经痛和舌咽神经痛,但不能用作三叉神经痛缓解后的长期预防性用药。也可用于脊髓痨的闪电样痛,多发性硬化、周围性糖尿病性神经痛、幻肢痛和外伤后神经痛,有时也能缓解某些疱疹后神经痛。 3.预防或治疗双相性躁狂-抑郁症:对锂或抗精神病药或抗抑郁药无效的或不能耐受的躁狂-抑郁症,可单用或与锂和其他抗抑郁药合用。
4.中枢性部分性尿崩症,可以单用或与氯磺丙脲或氯贝丁酯等合用。
5.对某些精神疾病包括精神分裂情感性疾病,顽固性精神分裂症及与边缘系功能障碍有关的失控综合征。
6.不安腿综合征(Ekbom综合征),偏侧面肌痉挛。  
用法用量
1.成人常用量口服。
①抗惊厥,开始一次g,一日—3次;第二日后每日增加0.1g,直到出现疗效为止;维持量根据调整至最低的有效量,分次服用;要注意个体化,最高量每日不超过1.2g。
②镇痛,开始一次g,一日2次;第二日后每隔一日增加0.1—0.2g,直至疼痛缓解,维持量每日—0.8g,分次服用;最高量每日不超过1.2g。
③抗利尿,单用时一日0.3—0.6g,如与其他抗利尿药合用,则每日服0.2—0.4g,分—4次服用。
④抗躁狂或抗精神病,开始时每日—0.4g,以后每周逐渐增加至最大量每日g。一般分—4次服用。通常成年人的限量,12—15岁,每日不超过1g,15岁以上一般每日不超过1.2g,少数有用至1.6g者,作止痛用时每日不超过1.2g。
2.小儿常用量口服。
抗惊厥,6岁以前开始每日按体重5mg/kg,每隔5-7日增加一次用量,达每日mg/kg,必要时可增至20mg/kg,维持量调整到维持血药浓度8-12μg/ml,一般为每日按体重10-20mg/kg,约0.25—0.35g,通常每日不超过0.4g;6-12岁儿童,第一日g,服2次,每隔周增加每日g直至出现疗效;维持量调整到最小有效量,一般为0.4—0.8g,不超过每日g,分—4次服用。
(1)轻微的、一般性疼痛不要用本品。
(2)饭后立即服药,可减少胃肠道反应。漏服时应尽快补服,不得一次服双倍量,可在一日内分次补足用量。如已漏服一日以上,注意有可能复发。
(3)癫痫患者突然撤药可引起惊厥或癫痫持续状态。如发生嗜睡、眩晕、头昏、软弱或肌肉共济失调,需注意中毒早兆。服药过程中可能有口干,糖尿病人可能引起尿糖增加,急诊或需进行手术时务必申明。
(4)开始时应用小量,然后逐渐增加,到获得良好疗效为止,每天分—4次饭后口服。加用于已用其他抗癫痫药治疗的患者时,用量也应逐渐递增。在开始治疗后4周左右可能需要增加剂量,以避免由于自身诱导所致的血药浓度降低。
(5)遇有下列情况应停药。
①肝脏中毒症状或活动性肝病,有骨髓抑制的明显证据,如红细胞<400万/立方毫米,红细胞压积<32%,血红蛋白<11g,白细胞<4000/立方毫米,血小板<10万/立方毫米,网织红细胞<2万,血清铁>150μg时应立即停药。其中以白细胞下降为最常见,但如癫痫只有应用本品才能控制,其他药物无效时可考虑减量,密切随访白细胞计数,可能会停止下降,逐渐回升,那时再加大剂量,以达到控制癫痫发作的剂量;
②有心血管方面不良反应或皮疹出现,治疗应即停止;
③用作特异性疼痛综合征的止痛药时,如果疼痛完全缓解,应每月试行减量或停药。
(6)用药期间注意随访检查:
①全血细胞计数,包括血小板和网织细胞以及血清铁检查,在给药
前检查一次,治疗开始后经常复查达2-3年; ②尿常规;
③血尿素氮;
④肝功能试验;
⑤眼科检查(包括裂隙灯、眼底镜和眼压计检查);
⑥卡马西平血药浓度测定。  
副作用
有头晕嗜睡、乏力、恶心、皮疹、呕吐、偶见粒细胞减少,可逆性血小板减少,甚至引起再生障碍性贫血和中毒性肝炎等应定期检查血象。偶见过敏反应,应抗过敏治疗。  
不良反应
1.较常见的不良反应有视力模糊或复视。较不常见的有过敏反应或Stevens-Johnson综合征或中毒性皮肤反应如荨麻疹、瘙痒或皮疹,行为改变(儿童多见);抗利尿激素分泌过多综合征(SIADH,严重的腹泻,低钠血症,稀释性或水中毒;精神混乱,不安,敌对行为,老年多见;持续头痛,发作频率增加;严重恶心呕吐;异常嗜睡,无力);系统性红斑狼疮样综合征(荨麻疹、瘙痒、皮疹、发热、咽喉痛、骨或关节痛、疲乏或无力)。罕见的不良反应有:腺体病或淋巴腺病(腺体肿胀);心律失常或心脏房室传导阻滞或心动过缓,老年人和有心脏传导系统损害的患者在应用卡马西平时易产生;血质不调(Blooddyscrasias)或骨髓抑制(出血或瘀斑、口腔溃疡、咽痛和发热);中枢神经系统中毒(语言困难或不清、精神抑郁伴不安或神经质、耳鸣、颤抖、不能控制的躯体运动、幻视);过敏性肝炎(尿色深、粪色灰白、眼和皮肤黄染);低钙血症(发作频率增多、肌肉或腹部痉挛),卡马西平直接影响骨代谢,可导致骨质疏松;肾脏过敏或中毒或急性肾功能衰竭(尿频、尿量突然减少、双足或下肢肿胀);感觉减退或周围神经炎(手足麻木、刺痛、疼痛或无力);急性尿紫质病(尿色深暗);栓塞性脉管炎(足或腿疼痛、压痛、肤色发绀和肿胀)。
2.过量症状有惊厥,剧烈眩晕或嗜睡,呼吸不规则、变慢或浅(呼吸抑制),颤抖,异常的心跳加快。急性中毒的症状和体征常在一次过量摄入后1—3小时发生。神经肌肉症状如不安、肌肉抽动、震颤、舞蹈样动作、角弓反张、共济失调、瞳孔散大、眼球震颤、轮替运动不能、精神运动性紊乱、辨距不良、反射异常由高转低等为主、心跳增快、高血压或低血压、休克和传导障碍等心血管症状都有发生的可能,由轻转重。实验室检查可提示白细胞增多或减少,出现糖尿和脑电节律紊乱。
3.卡马西平诱发的刺激抗利尿激素释放,可引起水潴留,导致显著的血容量扩张和稀释性低钠血症,亦即抗利尿激素分泌异常症。患者出现嗜睡、软弱无力、恶心、呕吐、精神和(或)神经异常,木僵或惊厥时应疑有低钠血症。
4.由于卡马西平的化学结构上与三环类抗抑郁药相似,可能会激发潜在精神病以及老年人的精神紊乱或激动不安。
5.本品中枢神经系统的不良反应发生率随着血药浓度增高(大于8.5—10μg/ml)而增高。视物模糊,头晕,嗜睡,乏力,共济失调,恶心,呕吐,白细胞及血小板减少,再生障碍性贫血,皮疹,药热,嗜酸性粒细胞增多,周身性红斑狼疮样反应,低钠血症,中毒性肝炎。应用此药可发生共济失调、眼球震颤、不随意运动、低钠血症、水潴留、肝损害、心衰及皮疹等不良反应。过敏反应虽不常见,但可发生严重的反应,如周身性红色斑疹、发热、腰部出血点、周身性淋巴结病、肝脾肿大、肺浸润及捻发音。
心血管系统:老年人甚至略为过量或稍增量时,可诱致窦性心动过缓或甚至完全性心脏阻滞,这种反应是可逆的。有报告3例发生阿-斯氏综合征。
呼吸系统:有报告此药可诱发急性肺过敏反应,表现为急性呼吸困难伴肺部弥漫性罗音、皮疹、嗜酸细胞增多及胸部X线检查见有网状阴影。
神经系统:可发生共济失调、头晕、头痛、感觉异常及思睡,思睡常见于用药后几天之内,以后逐渐改善。也可发生姿势保持不能、张力障碍、失神发作及震颤。也有发生口面部或舌运动障碍及眼球旋转危象。少数发生严重的全身性痉挛发作。长期用药者可发生末梢神经的运动及感觉的速度进行性减慢。
消化系统:胃肠道不良反应不常见也轻微,有时发生食欲不振、口干、上腹、恶心、呕吐、腹泻或便秘。散在报告有发生肉芽肿性肝炎,表现为发热、不适、厌食、出汗、腹痛及黄疸;组织学显示为干酪性肉芽肿伴组织细胞、淋巴细胞及多核巨细胞浸润及一些急性胆管炎表现;停药后迅速恢复。
泌尿系统:1%用药患者出现蛋白尿。个例有发生急性肾曲管坏死、急性非少尿性肾衰。 造血系统:偶有报告各类型血液病,从白细胞减少到再生障碍性贫血。有报告发生网织细胞增多症而无溶血、贫血或失血,这可能是一种特异性反应。有报告发生正色素正细胞贫血、血小板减少者,停药后均恢复。
内分泌、代谢:此药可引起抗利尿激素异常分泌,出现低钠血症、血浆渗透压降低及水中毒,而用苯妥英可阻止此种现象发生,有人认为是苯妥英使血清中卡马西平浓度降低之故。有报告16例癫痫患者应用治疗剂量,5例发生低钠血症。单独应用此药仅在生化方面有骨软化的证据,而患者无临床症状。
特殊感官:视觉障碍,一般见于大剂量时,以复视为常见。有报告出现视力对比敏感性不全,但无视网膜改变。
皮肤:有时出现丘疹伴有或不伴有水泡、红斑疹伴有轻度发热或多形性红斑。可发生过敏性红色斑丘疹、毒性表皮坏死溶解及剥脱性皮炎。首次报告毒性脓疱性皮肤病。  
特殊人群
孕妇及哺乳期妇女用药
本品能通过胎盘,是否致畸尚不清楚,妊娠早期需慎用;本品能分泌入乳汁,约为血药浓度60%,哺乳期妇女不宜应用。
儿童用药
本品可用于各年龄段儿童。
老年患者用药
老年患者对本品敏感者多,常可引起认知功能障碍、激越、不安、焦虑、精神错乱、房室传导阻滞或心动过缓,也可引起再障。  
注意事项
可致甲状腺功能减退,大剂量时可引起房室传导阻滞应控制剂量,心肝肾功能不全者及初孕妇、授乳妇女忌用,青光眼心血管严重疾患及老年慎用,定期查血、肝功能及尿常规。  
用药须知
①有心、肝或肾脏损伤或其他药物的血液学副反应者,眼压升高者,潜在性精神病及精神错乱者,混合性发作的癫痫患者,老年患者以及孕妇和哺乳妇女慎用。
②可降低经肝脏单胺氧化酶代谢的药物的血浆浓度,减少甚至消除其活性。
③可降低或升高苯妥英钠的血药浓度。
④可影响含雌激素的避孕药的可靠性。
⑤与红霉素、竹桃霉素、异烟肼、维拉帕米、地尔硫 、右丙氧芬、维洛沙嗪、氟西汀、乙酰唑胺、达那唑等合用可使本品血药浓度升高。
⑥与锂盐、甲氧氯普胺或精神安定药物合用,能增加神经系统副作用。
⑦与苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、茶碱、氯硝西泮、丙戊酸、丙戊酰胺合用能降低本品的血药浓度。⑧与氢氯噻嗪、呋塞米等利尿药合用可引起低钠血症。
⑨对非去极化肌肉松弛药(如泮库胺)有拮抗作用。  
用药禁忌
(1)交叉过敏反应:对三环类抗抑郁药不能耐受的病人,对卡马西平可能也不能耐受。
(2)本品能通过胎盘,孕妇用药是否有致畸作用尚不清楚。
(3)本品能分泌入乳汁,约为血药浓度的60%,哺乳期妇女不宜应用。
(4)老年病人对本品敏感者多,可引起精神错乱或激动不安、焦虑、房室传导阻滞或心动过缓。
(5)有心脏房室传导阻滞,血小板、血常规及血清铁严重异常,以及骨髓抑制等病史时,本品禁用。 (6)下列情况应慎用;
①乙醇中毒;
②心脏损害,包括器质性心脏病和充血性心脏病;
③冠状动脉病;
④糖尿病;
⑤青光眼;
⑥对其他药物有血液方面不良反应史的病人(易产生卡马西平诱发骨髓抑制的危险);
⑦肝病,因抗利尿激素分泌异常,以及其他内分泌紊乱,如垂体功能低下、甲状腺功能低下或肾上腺皮质功能减退,所引起的低钠血症可能加剧;
⑧尿潴留(可能加剧);
⑨肾病。
孕期服用偶可致畸。心肝肾功能不全,孕妇,授乳妇女,房室传导阻滞者禁用。青光眼,老年患者慎用。  
临床应用
为广谱抗癫痫药。
1)复杂局限性发作疗效较好,强直阵挛性发作和单纯局限性发作也有效。
2)治疗外周神经痛: 疗效优于苯妥英钠。
3)抗躁狂: 有一定疗效, 可用于治疗锂盐无效者, 或与锂盐合用治疗躁狂症。  
应用原则
1) 根据癫痫类型选药
2) 剂量从小量开始,不致不良反应又能控制症状
3) 坚持长期用药,不可随意停药
4) 减药要缓慢,强直阵挛性发作减药过程至少1年,失神性发作6个月
青光眼,老年患者慎用。  
相互作用
1.与对乙酰氨基酚合用,尤其是单次超量或长期大量,肝脏中毒的危险增加,后者的疗效则降低。
2.与香豆素等抗凝药合用,由于卡马西平对肝代谢酶的正诱导,抗凝药的血药浓度降低,半衰期缩短,抗凝效应减弱,应测定凝血酶原时间而调整药量。
3.与碳酸酐酶抑制药合用,出现骨质疏松的危险性增加,出现早期症状时碳酸酐酶抑制药即应停用,必要时给予相应的治疗。
4.与氯磺丙脲、氯贝丁酯(安妥明)、去氨加压素(desmopressin)、赖氨加压素(lypressin)、垂体后叶素、加压素等合用,可加强抗利尿作用,合用的各药都需减量。
5.与含雌激素的避孕药、环孢菌素、洋地黄类(可能地高辛除外)、雌激素、左旋甲状腺素或奎尼丁合用时,由于卡马西平对肝代谢酶的正诱导,这些药的效应都会减低,用量应作调整,改用仅含孕激素(黄体酮)的口服避孕药。
6.与多西环素(强力霉素)合用,后者的血药浓度可能降低,必要时需调整用量。
7.红霉素与醋竹桃霉素以及右丙氧吩可抑制卡马西平的代谢,引起后者血药浓度的升高,出现毒性反应。
8.氟哌啶醇、洛沙平、马普替林、噻吨类或三环类抗抑郁药可增强卡马西平对中枢神经的抑制,降低惊厥阈,从而降低抗惊厥药的疗效,需调整用量以控制癫痫发作。
9.锂可以降低卡马西平的抗利尿作用。
10.与单胺氧化酶(MAO)抑制药合用时,可引起高热或(和)高血压危象、严重惊厥甚至死亡,两药应用至少要间隔14天。当卡马西平用作抗惊厥剂时,MAO抑制药可以改变癫痫发作的类型。
11.卡马西平可以降低诺米芬辛(nomifensine)的吸收并加快其消除。
12.苯巴比妥和苯妥英加速卡马西平的代谢,可将卡马西平的t1/2降至9~10小时。

 

苯巴比妥

【别 名】 迦地那,鲁米那,,佛罗那
【外文名】Phenobarbital ,Barbenyl,Cardenal,Luminal,Phenemal ;barbital;barbitone
【性质】分子式C12H12N2O3,分子量232.24。白色结晶粉末。无臭微苦。熔点174.5~178℃。在空气中稳定。微溶于水,溶于热水和乙醇,易溶于碱性溶液。用作镇静和催眠药物,适用于治疗神经过度兴奋引起的失眠症,能引起安稳的睡眠。但不宜长期服用,因其会引起全身无力、呕吐、头痛等副作用。可由二乙基丙二酸酯与尿素在乙醇钠存在下经缩合反应制得。
【适应症】 1.镇静:如焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压、功能性恶心、小儿幽门痉挛等症。 2.安眠:偶用于顽固性失眠症,但醒后往往有疲倦、思睡等后遗效应。 3.抗惊厥:常用其对抗中枢******中毒或高热、破伤风、脑炎、脑出血等疾病引起的惊厥。 4.抗癫痫:用于癫痫大发作的防治,作用出现快,也可用于癫痫持续状态。 5.麻醉前给药。 6.与解热镇痛药配伍应用,以增强其作用。 7.治疗新生儿核黄疸。
【用量用法】 1.镇静、抗癫痫:每次.015~0.03g,1日3次。 2.安眠:每次.03~0.09g,睡前服1次。 3.抗惊厥:钠盐肌注,每次.1~0.2g。必要时,4~6小时后重复1次。 4.*前给药:术前1/2~1小时肌注0.1~0.2g。 5.癫痫持续状态:肌注1次.1~0.2g。皮下、肌肉或缓慢静脉注射1次.25g,1日.5g。
【注意事项】 1.用药后可出现头晕、困倦等后遗效应,久用可产生耐受性及成瘾性。多次连用应警惕蓄积中毒。 2.少数病人可出现皮疹、药热、剥脱性皮炎等过敏反应。 3.长期用于治疗癫痫时不可突然停药,以免引起癫痫发作,甚至出现癫痫持续状态。 4.一般应用5~10倍催眠量时,可引起中度中毒,10~15倍则引起重度中毒,血药浓度高于8~10mg/100ml时,就有生命危险。急性中毒症状为昏睡,进而呼吸浅表,通气量大减,最后因呼吸衰竭而死亡。 5.对严重肺功能不全(如肺气肿)、支气管哮喘及颅脑损伤呼吸中枢受抑制者慎用或禁用;肝肾功能不良者慎用,肝硬变或肝功能严重障碍者禁用。 6.本品或其他巴比妥类药物中毒的急救:口服本品未超过3小时者,可用大量温等渗盐水或1:2000的高锰酸钾溶液洗胃。
【规 格】 片剂:每片0.01g、0.015g、0.03g、0.1g。 注射用苯巴比妥钠:每支0.1g。
巴比妥类(barbiturates)为巴比妥酸在C5位上进行取代而得的一组中枢抑制药。取代基长而有分支(如异戊巴比妥)或双键(如司可巴比妥),则作用强而短;以苯环取代(如苯巴比妥)则有较强的抗惊厥作用;C2位的O被S取代(如硫喷妥),则脂溶性增高,静脉注射立即生效,但维持时间很短。
【中枢抑制作用】巴比妥类是普遍性中枢抑制药。随剂量由小到大,相继出现镇静、安眠、抗惊厥和麻醉作用。10倍催眠量时则可抑制呼吸,甚至致死。
巴比妥类在非麻醉剂量时主要抑制多突触反应,减弱易化,增强抑制。此作用主要见于GABA能神经传递的突触。它增强GABA介导的Cl内流,减弱谷氨酸介导的除极。但与苯二氮类不同,巴比妥类是通过延长氯通道开放时间而增加Cl内流,引起超极化。较高浓度时,则抑制Ca依赖性动作电位,抑制Ca依赖性递质释放,并且呈现拟GABA作用,即在无GABA时也能直接增加Cl内流。
此类药物需用至镇静剂量时才显示抗焦虑作用。由于本类药物的安全性远不及苯二氮类,且较易发生依赖性,因此,目前已很少用于镇静和催眠。其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态;硫喷妥偶而用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。
【不良反应】安眠剂量的巴比妥类可致眩晕和困倦,精细运动不协调。偶可致剥脱性皮炎等严重过敏反应。中等量即可轻度抑制呼吸中枢,严重肺功能不全和颅脑损伤致呼吸抑制者禁用。其药酶诱导作用可加速其他药物的代谢,影响药效。
巴比妥类连续久服可引起习惯性。突然停药易发生“反跳”现象。此时,快动眼睡眠时间延长,梦魇增多,迫使病人继续用药,终至成瘾。成瘾后停药,戒断症状明显,表现为激动、失眠、焦虑,甚至惊厥。
苯巴比妥与其他药物的相互作用
1、与全麻药、中枢性抑制药或单胺氧化酶抑制药、乙醇等合用时,可互相增强效能。
2、与双香豆素、氢化可的松、地塞米松、灰黄霉素、睾酮、雌激素、孕激素、口服避孕药、氯丙嗪、氯霉素、土霉素、地高辛、丙吡胺、奎尼丁、三环类抗抑郁药合用时,这些药物代谢加快,疗效降低,因苯巴比妥为肝酶诱导剂,可加速以上药物的代谢和排泄,故合用时,应及时调整剂量。
3、一般常用量的苯巴比妥与苯妥英钠合用,由于肝微粒体酶的诱导,苯妥英钠的代谢加快,效应降低。但肝功能有损害时,二者合用,则可与上述相反,苯妥英钠的代谢比正常慢,相应的血药浓度可高于正常,因此,二者合用,需定期测定血药浓度而调整用量。
4、与卡马西平和琥珀酰胺类药合用时,可使这二类药物的清除半衰期缩短而血药浓度降低。
5、与环磷酰胺合用,理论上可增加环磷酰胺烷基化代谢产物,使药物作用增加,但临床上意义尚未明确。

 

氯硝西泮

[药品名]氯硝西泮
[英文名]C1onazepam
[别名]氯硝安定,利福全,CLONOPIN
[性状]微黄色或淡黄色结晶性粉末;几乎无臭,无味。在丙酮或氯仿中略溶,在甲醇或乙醇中微溶,在水中几乎不溶。熔点237℃”240℃。
[作用与用途]
其作用类似地西泮及硝西泮,但抗惊厥作用比前二者强5倍,且作用迅速。它具有广谱抗癫痫作用。
口服吸收迅速,1—2小时达蜂血浓度,作用可持续6-8小时。在体内大部被代谢,t1/2约22—38小时。
可用于各型癫痫,对舞蹈症亦有效。对药物引起的多动症、慢性多发性抽搐、僵人综合征、各类神经痛也有一定疗效。
[用法与用量]口服,初始量,1日.75一lmg,分—3次服用,以后逐渐增加;维持量,1日—8mg,分—3次服用。小儿,开始每日—20μg/kg,分—3次服用,以后逐渐递增;维持量每日—200μg/kg,分—3次服用。肌内注射,1次—2mg,1日—4mg。静脉注射1次l一4mg。小儿每次.02—0.06mg/kg。癫痫持续状态未能控制者,20分钟后可重复原剂量2次,兴奋躁动者可适当加大剂量。需要时可静脉滴注。
[副作用与毒性]
1.最常见的不良反应有嗜睡、共济失调及行为紊乱;有时可见焦虑、抑郁等精神症状及头昏、乏力、眩晕、言语不清等。少数患者有多涎、支气管分泌过多。偶见皮疹、复视及消化道反应。嗜睡在用药过程中可渐消失,如与巴比妥类或扑米酮合用时,嗜睡可增加。发生行为紊乱时常需减量或停药。长期服药可致体重增加。
2.用药剂量须逐渐递增至最大耐受量。停药时亦须递减,突然停药可引起癫痫持续状态。
3.有报告用于合并有大发作的癫痫小发作者可加重其大发作,故应配伍应用控制大发作用的药物。如与苯巴比妥、苯妥英钠及硝西泮合用时,开始宜用小剂量。
4.长期(1—6月)服用可产生耐受性。
5.静注时,其呼吸、心脏抑制作用较地西泮为强,需注意。
6,肝、肾功能不全患者慎用,青光眼患者禁用。
[制剂]片剂:每片0.5mg;2mg。注射掖:每支1mg(1ml)。

 

拉莫三嗪

英文名称: Lamotrigine
说 明: 片剂:每片25mg,50 mg。  
主要功用
本品为苯基三嗪类化合物,是一种新型的抗癫痫药。实验证明,本品可抑制成四氮和电刺激所致的惊厥,缩短病灶、皮层和海马区兴奋后的放电时间,对抗部分和全身性癫痫发作,其作用机制可能是通过抑制脑内兴奋性氨基酸-谷氨酸、天门冬氨酸的释放,产生抗癫痫作用。
本品口服吸收完全,生物利用度为100%。服药2.5小时达血药峰浓度,主要经肝脏代谢,经肾脏排泄。平均血浆t1/2为29小时。主要用于其它抗癫痫药不能控制的部分性和全身性癫痫发作的辅助治疗。  
药理作用
药理学研究的结果提示拉莫三嗪是一种电压性的钠离子通道阻滞剂。在培养的神经细胞中,它反复放电和抑制病理性释放谷氨酸(这种氨基酸对癫痫发作的形成起着关键性的作用),也抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发。在为评价药物对中枢神经系统作用而设计的试验中,健康志愿者服用拉莫三嗪240 mg,所得结果与安慰剂无异 ;然而1000 mg苯妥英和10 mg安定都显著地损害细微的视觉运动的协调和眼球运动,增加和产生主观的镇静作用。另一项研究中,单剂口服600 mg的卡马西平明显地损害了细微视觉运动的协调和眼球运动,此时身体的摆动和心率均增加 ;然而,使用150 mg和300 mg剂量的拉莫三嗪,结果与安慰剂无差异。  
用法用量
口服:宜从小剂量开始,每日mg,治疗2周后,增加剂量至50~100mg,每日2次,维持治疗。服用其它抗癫痫药的病人,开始剂量为50mg,每日2次,维持量为100~200mg,每日2次。
2周岁以上儿童,开始剂量为每日mg/kg,维持量为5~15mg/kg。若与丙戊酸钠合用,开始剂量每日mg/kg,维持量每日~5mg/kg如症状得到控制,应尽量用小剂量。有效血浓度范围暂定1~4mg/L。  
注意事项
(1)常见副作用有恶心、头痛、视物模糊、眩晕、共济失调等。偶见皮疹,反应不严重时可不撤药。罕见血管神经性水肿和Stevens Johnson综合征。
(2)妊娠早期妇女不宜用。
(3)儿童不宜长期服用。

 

奥卡西平

药物名称: 奥卡西平
药物别名: 确乐多
英文名称: Oxcarbazepine
说 明:
功用作用: 奥卡西平及其在体内的代谢物羟基衍生物均具有抗惊活性。可用于局限性及全身性癫痫发作。其作用可能在于阻断脑细胞的电压依赖性钠通道,因而可阻止病灶放电的散布。本品可单独应用或与其他抗癫痫药合用于治疗局限性及全身性癫痫发作。
用法用量: 开始剂量为300mg/d,以后可逐渐增量至900~3000mg/d以达到满意的疗效。小儿可从每日mg/kg开始,逐渐增加,每日~10mg/kg。常用其片剂,每片0.3g或0.6g。
药理作用
尽管目前对多数抗癫痫药物作用的确切机制尚未完全弄清,但是仍可认为该类药物是通过改变神经元兴奋性基本介质的活性,即脑的电压和神经介质离子通道的调控而产生其效用。根据最近的研究发现,奥卡西平和其单羟基衍生物(MHD)的抗惊厥作用主要是阻断了脑的电压依赖性钠离子通道。在治疗浓度时,这两种化合物抑制了细胞培养中的鼠神经元的钠依赖性动作电位的持续性高频重复放电,这种效应可能有助于阻断癫痫灶的痫性电活动的传播。另外,鼠海马组织切片的体外研究结果表明,消旋MHD及其两种对映体的抗癫痫作用也因为有钾离子通道的参与调节。
注意事项: 用药开始时可能出现轻度的不良反应,如乏力、头晕、头痛等,继续用药后这些不良反应可消失。偶见胃肠功能障碍、皮肤潮红、血细胞计数下降等不良反应。
癫痫患者服用此药初期要注意不良反应。

 


左乙拉西坦

商品名:开浦兰
汉语拼音:Zuoyilaxitan Pian
通用名称:左乙拉西坦片
英文名:Levetiracetam Tablets
【成份】左乙拉西坦的化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺,分子式 :C8H14N2O2,分子量 :170.21。
【性状】本品为椭圆形薄膜包衣片(250 mg为蓝色片,500 mg为黄色片,1000 mg为白色片),除去包衣后均显白色。
【适应症 】抗癫痫药,用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。
【用法用量】(1)给药途径 :口服。需以适量的水吞服,服用不受进食影响。(2)给药方法和剂量 :成人(>18岁)和青少年(12-17岁)(体重≥ (greater than or equal to) 50 kg者) :起始治疗剂量为每次 mg,每日2次。根据临床效果及耐受性,每日剂量可增加至每次 mg,每日2次。剂量的变化应每2-4周增加或减少500 mg/次,每日2次。老年人 (≥ (greater than or equal to) 65岁) :根据肾功能状况,调整剂量 (详见下文有关肾功能受损病人描述)。4-11岁的儿童和青少年(12-17岁)(体重≤ (smaller than or equal to) 50 kg者) :起始治疗剂量是10 mg/kg,每日2次。根据临床效果及耐受性,剂量可以增加至30 mg/kg,每日2次。 剂量变化应以每2周增加或减少10 mg/kg,每日2次。应尽量使用最低有效剂量。儿童和青少年体重≥ (greater than or equal to) 50 kg者,剂量和成人一致。青少年和儿童推荐剂量:起始剂量10 mg/kg,每日2次,最大剂量30 mg/kg,每日2次。体重15 kg:起始剂量每次 mg,每日2次,最大剂量每次 mg,每日2次。体重20 kg:起始剂量每次 mg,每日2次,最大剂量每次 mg,每日2次。体重25 kg:起始剂量每次 mg,每日2次,最大剂量每次 mg,每日2次。体重50 kg或以上:起始剂量每次 mg,每日2次,最大剂量每次 mg,每日2次。20 kg 以下的儿童,为精确调整剂量,起始治疗应使用口服溶液。婴儿和小于4岁的儿童患者:目前尚无相关的充足的资料。肾功能受损的病人 :成人肾功能受损病人,根据肾功能状况,按表中不同肌酐清除率(CLcr) mL/min(测出血清肌酐值按下述计算方法)调整日剂量。CLcr=140-年龄(岁) x 体重(kg)/72 x 血清肌酐值(mg/dl)女性病人:上述计算值 x 0.85
肾功能受损病人的剂量正常病人(肌酐清除率80 mL/min) :每次-1500 mg,每日2次。轻度异常(肌酐清除率50-79 mL/min) :每次-1000 mg,每日2次。中度异常(肌酐清除率30-49 mL/min) :每次-750 mg,每日2次。严重异常(肌酐清除率<30 mL/min) :每次-500 mg,每日2次。正在进行透析晚期肾病病人 :500-1000 mg ,每日1次。服用第1天推荐负荷剂量为左乙拉西坦750 mg。透析后,推荐给予250-500 mg附加剂量。儿童肾功能损害病人应根据肾功能状态调整剂量,因为左乙拉西坦的清除与肾功能有关。
肝病患者 :对于轻度和中度肝功能受损的病人,无需调整给药剂量。严重肝损的病人,根据肌酐清除率可能低估肾功能不全的程度,因此,如果病人的肌酐清除率小于70 mL/min,日剂量应减半。
【不良反应】成人临床研究汇总的安全性数据表明, 药物组和安慰剂组不良反应的发生率相似,分别为46.4%和42.2%。 其中,严重不良反应分别为2.4%和2.0%。最常见的不良反应有嗜睡,乏力和头晕,常发生在治疗的开始阶段。随时间的推移, 中枢神经系统相关的不良反应发生率和严重程度会随之降低。左乙拉西坦不良反应没有明显的剂量相关性。
儿童临床研究(4-16岁)表明药物组和安慰剂组产生不良反应的发生率相似,分别为55.4%和40.2%,药物组未发生严重不良反应(安慰剂组1.0%)。儿童最常见的不良反应有嗜睡、敌意、神经质、情绪不稳、易激动、食欲减退、乏力和头痛。除行为和精神方面不良反应发生率较成人高(儿童38.6%,成人 18.6%)外,总的安全性和成人相仿。成人和儿童不良反应的风险是具有可比性的。总结成人和儿童临床研究结果和上市后经验,评估了每个系统的不良反应和发生频率 :很常见>10% ;常见1-10% ;少见0.1-1% ;罕见:0.01-0.1% ;非常罕见<0.01%,包括单独的报告。上市后临床应用的数据,尚不足以估计治疗人群中不良反应的发生率。
- 全身反应和给药部位不适 :很常见乏力。
- 神经系统不适 :很常见嗜睡,常见健忘、共济失调、惊厥、头晕、头痛、运动过度、震颤。
- 精神心理变化 :常见易激动、抑郁、情绪不稳、敌意、失眠、神经质、人格改变、思维异常。上市后不良事件报道 :行为异常、攻击性、易怒、焦虑、错乱、幻觉、易激动、精神异常、****、****性意念、****企图。但还没有足够数据,用于估计对它们的发生率或建立因果关系。
-消化道不适 :常见腹泻、消化不良、恶心、呕吐。
- 代谢和营养障碍 :常见食欲减退。当病人同时服用托吡酯时,食欲减退的危险性增加。
- 耳及迷路系统不适 :常见眩晕。
- 眼部不适 :常见复视。
- 伤害、中毒和后续的并发症 :常见意外伤害。
- 感染和传染 :常见感染。
- 呼吸系统不适 :常见咳嗽增加。
- 皮肤和皮下组织异常变化 :常见皮疹。上市后不良事件报道 - 脱发,某些病例中停药后自行恢复。
- 血液系统和淋巴系统异常变化 :上市不良事件报道 - 白细胞减少、嗜中性细胞减少、全血细胞减少、血小板减少,但还没有足够数据,用于估计它们发生率或建立因果关系。
【禁忌症】对左乙拉西坦过敏或者对吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分过敏的病人禁用。
【注意事项】根据当前的临床实践,如需停止服用本品,建议逐渐停药。(例如 :成人每隔2-4周,每次减少500 mg,每日2次 ;儿童应每隔2周,每次减少10 mg/kg,每日2次)。临床研究中,一些患者对加用左乙拉西坦治疗有效应,可以停止原合并应用的抗癫痫药物(研究中共有69位患者其中的36位成人患者)。
临床研究中报告有14%服用左乙拉西坦的成人及儿童患者癫痫发作频率增加25%以上,但在服用安慰剂的成人及儿童患者中,也各有26%及21%患者癫痫发作频率增加。对于肝功能损害的病人,参照[用法与用量]。对于严重肝功能损害的病人,应先行检查肾功能,然后进行调整。
对驾驶和应用机器影响 :目前没有研究关于服药后对机器驾驭能力和驾驶车辆能力的影响。
由于个体敏感性差异,在治疗初始阶段或者剂量增加后,会产生嗜睡或者其他中枢神经症状。因而,对于这些需要服用药物的病人,不推荐操作需要技巧的机器,如驾驶汽车或者操纵机械。
【孕妇及哺乳期妇女用药】目前没有孕妇服用本品的资料,动物试验证明该药有一定的生殖毒性。对于人类潜在的危险目前尚不明确。如非必要,孕妇请勿应用左乙拉西坦。 突然中断抗癫痫治疗,可能使病情恶化, 对母亲和胎儿同样有害。动物试验表明左乙拉西坦可以从乳汁中排出,所以,不建议病人在服药同时哺乳。
【儿童用药】见[用法用量]项。
【老年患者用药】见[用法用量]项。
【药物相互作用】体外数据显示:治疗剂量范围内获得的高于Cmax水平的浓度时左乙拉西坦及其主要代谢物,既不是人体肝脏细胞色素P450、环氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制剂,也不是它们具有高亲合力的底物。因此,不易出现药代动力学相互作用。另外,左乙拉西坦不影响丙戊酸的体外葡萄苷酶作用。
左乙拉西坦血浆蛋白结合率低(<10%),不易产生因与其他药物竞争蛋白结合位点所致临床显著性的相互作用。
临床药代动力学研究(苯妥英、丙戊酸钠、口服避孕药、地高辛、华法令和丙磺舒)和安慰剂对照临床试验中,通过药代动力学筛选评估了药物之间的潜在药代动力学相互作用。
左乙拉西坦和其他抗癫痫药物(AEDs)间的药物-药物相互作用 :苯妥英+左乙拉西坦(每日 mg)对难治性的癫痫病人,苯妥英药代动力学特性不产生作用。苯妥英的应用也不影响本品的药代动力学特性。
丙戊酸钠+左乙拉西坦(1500 mg,每日2次)不改变健康志愿者丙戊酸钠药代动力学特性。丙戊酸钠500 mg,每日2次,不改变左乙拉西坦吸收的速率或程度,或其血浆清除率,或尿液排泄。也不影响主要代谢物的暴露水平和排泄。
对安慰剂对照临床研究获得的左乙拉西坦和其他抗癫痫药物(卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸钠)的血清浓度进行了评估,数据显示左乙拉西坦不影响其他抗癫痫药物的血药浓度。这些常用的抗癫痫药物也不影响本品药代动力学特性。
儿童病人抗癫痫药物的作用同时服用酶诱导型抗癫痫药,本品体内表观总清除率增加约22%。但无需进行剂量调整。左乙拉西坦不影响卡马西平、丙戊酸钠、托吡酯或拉莫三嗪的血浆药物浓度。
其他药物相互作用 :口服避孕药+服用左乙拉西坦(500 mg,每日2次)不影响含有0.03 mg炔雌醇和0.15 mg左炔诺孕酮口服避孕药的药代动力学特性,或促黄体激素和黄体酮含量水平,表明本品不影响避孕药功效。应用口服避孕药并不影响本品的药代学特性。
地高辛+服用左乙拉西坦(1000 mg,每日2次)不影响每日剂量0.25 mg地高辛的药代动力学和药效学(ECG)特性。应用地高辛并不影响本品的药代学特性。
华法令+服用左乙拉西坦(1000 mg,每日2次)不影响R和S型华法令的药代动力学特性。凝血时间不受左乙拉西坦影响。应用华法令并不影响本品的药代学特性。
丙磺舒(500 mg,每日4次)为肾小管分泌阻滞剂,会抑制左乙拉西坦的主要代谢物的肾脏清除率,但不是左乙拉西坦药代学特性(1000 mg,每日2次),但这些代谢物的浓度很低。其他需经肾小管分泌清除的药物也会影响代谢物的肾脏清除。目前无左乙拉西坦合并丙磺舒用药的研究,左乙拉西坦合并应用其他主动分泌药物对药效影响(例如非甾体抗炎药、磺胺药和甲氨蝶呤),尚不明确。
【药物过量】症状 :据观察有嗜睡、激动、攻击性、意识水平下降、呼吸抑制及昏迷。
药物过量急救措施 :在急性药物过量后,应采取催吐或洗胃使胃排空。目前尚无左乙拉西坦的解毒剂。治疗需对症治疗,也可包括血液透析。透析排出的效果 :左乙拉西坦60%,主代谢产物74%。
【临床试验】临床研究对难治性癫痫部分性发作病人(伴或不伴有继发性全身发作)进行的3个多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究,建立了成年人左乙拉西坦作为加用治疗(其他抗癫痫药物的辅助治疗)的有效性数据。进入研究1或研究2的病人患有至少2年的难治性癫痫部分性发作,并服用2种以上传统抗癫痫药。进入研究3的病人患有至少1年的难治性癫痫部分性发作,并服用1种传统抗癫痫药。在试验时,病人正服用至少1个最多2个抗癫痫药的稳定的给药方案。在基线阶段,每个周的阶段病人必须至少发生2次部分性发作。
临床研究1 :是在美国41个研究地点进行的双盲、安慰剂对照的平行试验,在一个周基线阶段后,病人随机分配入左乙拉西坦剂量1000 mg/天(N=97)、左乙拉西坦3000 mg/天(N=101)和安慰剂(N=95)组每日分2次给药。进行18周的治疗周期内(6周的逐量加药期+12周的评价期)的疗效评估,试验期间可同服抗癫痫药治疗方案保持不变。主要的疗效指标指在整个随机治疗阶段(逐量加药阶段+评价阶段)相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较。次要的疗效指标包括有效应答率(部分性发作频度下降≥ (greater than or equal to) 50%的病人发生率)。结果显示 :左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组,并呈剂量相关性。左乙拉西坦1000 mg/天(N=97)组 :相对于安慰剂组部分性发作频度下降百分比为26.1% ;左乙拉西坦3000 mg/天(N=101)组 :相对于安慰剂组部分性发作频度下降百分比为30.1%,P<0.001。
临床研究2 :是在欧洲62个研究中心进行的双盲、安慰剂对照的交叉试验,设计试验的第1阶段(阶段A)作为平行组试验来分析,在12周的基线阶段后,病人随机分配入左乙拉西坦1000 mg/天(N=106)、左乙拉西坦2000 mg/天(N=105)和安慰剂(N=111)组,每日分2次给药。进行了16周的治疗周期(含4周的逐量加药期和12周的稳定剂量评价阶段)的疗效评估,在试验期间同服抗癫痫药的治疗方案保持不变。主要的疗效指标在整个随机治疗阶段(逐量加药期+评价阶段)相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较,次要的疗效指标包括有效应答率(部分性发作频度下降≥ (greater than or equal to) 50%的病人发生率)。结果显示 :左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组,并呈剂量相关性。左乙拉西坦2000 mg/天对左乙拉西坦1000 mg/天有效应答率的比较具统计显著性(P=0.02),和交叉试验的分析产生了相似的结果。左乙拉西坦1000 mg/天(N=106)组 :相对于安慰剂组部分性发作频度下降百分比为17.1% ;左乙拉西坦2000 mg/天(N=105)组 :相对于安慰剂组部分性发作频度下降百分比为21.4%,P<0.001。
临床研究3 :是在欧洲47个研究中心进行的双盲、安慰剂对照的平行组试验,该研究比较了对伴有或不伴有继发性全身发作的难治性癫痫部分性发作病人,仅同服一种抗癫痫药治疗,12周的基线阶段后,病人随机分配入的上述2个治疗组中的一个。16周的治疗周期由一个周的逐量加药阶段,在12周的稳定剂量阶段进行了疗效的评估。主要的疗效指标在整个治疗阶段(逐量加药期+评价阶段)相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较,次要的疗效指标包括有效应答率(部分性发作频度下降≥ (greater than or equal to) 50%的病人发生率)。结果显示 :左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组。左乙拉西坦3000 mg/天(N=180) :相对于安慰剂组部分性发作频度下降百分比为23.0%,P<0.001。
儿童癫痫病人部分性发作的有效性研究 :北美60个试验中心对4-16岁难治性癫痫部分性发作的儿童进行多中心、随机、双盲和安慰剂对照的临床研究,建立了在儿童患者中左乙拉西坦作为加用治疗(其他抗癫痫药物的辅助治疗)的有效性数据。患儿在筛选前4周内至少有4次发作,在8周基线期内(每个周的基线期内都至少有4次发作),同时服用1-2种稳定剂量的抗癫痫药。共有198名患儿随机分配入(左乙拉西坦组N=101和安慰剂组N=97)。左乙拉西坦起始剂量为20 mg/kg/天,分2次给药,在治疗期间,以20 mg/kg/天的增量进行调整,在2周的时间内可增至目标剂量60 mg/kg/天。本临床研究含8周的基线期、4周逐量加药期,以及10周的评价期。主要的疗效指标指在整个随机治疗阶段(逐量加药阶段+评价阶段)相对于安慰剂组每周部分性发作频度下降百分比的组间比较。次要的疗效指标包括有效应答率(部分性发作频度下降≥ (greater than or equal to) 50%的病人发生率)。结果显示 :左乙拉西坦治疗组每周部分性发作频度有明显地减少。整个随机治疗阶段左乙拉西坦治疗组的有效应答率明显高于安慰剂组。左乙拉西坦(N=101) :相对于安慰剂组部分性发作频度下降百分比为26.8%,P<0.0002。
中国临床研究 :在中国6个中心(上海、北京、重庆、成都),对左乙拉西坦口服16周作为添加治疗成人及16岁以上青少年癫痫部分性发作的疗效与安全性进行了多中心、随机、双盲平行、安慰剂对照的临床研究,两个治疗组分别为安慰剂组和左乙拉西坦组日剂量为3000 mg。16周的临床试验共筛选了224例患者,最终189例完成了试验(左乙拉西坦组98例,安慰剂组91例)。所有受试者均为中国人,男女比例分别52%和48%。两治疗组人口统计学资料和其他基线特征具有可比性,基线期的每周癫痫发作频率也相似(左乙拉西坦组为1.81次/周,安慰剂组1.75次/周)。主要疗效指标为16周治疗期间(4周增量期+12周维持治疗期)每周癫痫部分性发作(I型)频率。16周试验结束时研究者采用整体临床疗效评估表对受试者整体疗效进行了评价。意向治疗人群分析结果表明,16周治疗期内左乙拉西坦组每周癫痫部分性发作频率较安慰剂组明显下降(p<0.001),疗效明显优于安慰剂,其相对安慰剂组减少百分数为26.8%(95%可信区间 :14.0-37.7%)。方案治疗人群结果类似。16周治疗期内,左乙拉西坦组的癫痫部分性发作50%有效率的比例为57/102(55.9%),明显高于安慰剂组的26/100(26.0%)。相对安慰剂的OR值为3.6(95% 可信区间 :2.0-6.5,p<0.001)。左乙拉西坦组中有11例(10.8%)未发生任何癫痫部分性发作,明显高于安慰剂组(2例,2.0%,p<0.001)。本研究安全性评估结果显示安慰剂组和左乙拉西坦组是有可比性的。左乙拉西坦组最常报导的不良事件是嗜睡(18个受试者,17.5%),其次是血小板降低。疗效/药代动力学/药效学研究结果 :意向治疗(ITT)人群每周癫痫部分性发作次数频率分析
(a) 将每周癫痫部分性发作的频率经自然对数转换[Ln(1+X)]后,采用协方差模型进行分析,以基线值为协变量,以研究中心和治疗组为固定变量进行估计。(b) 相对安慰剂组减少百分数采用以下公式进行计算 :100 × [1 - Exp (LSM左乙拉西坦 - LSM安慰剂)]。(c) 与安慰剂进行比较。(d) 采用WILCOXON秩和检验。(e)采用WILCOXON秩和检验。(f) 采用Logistic回归分析。(g)采用CMH以中心分层分析。总的来说,左乙拉西坦作为加药疗法治疗成年人及16岁以上青少年癫痫部分性发作,16周治疗期内可以显著减少癫痫每周发作频率,安全耐受性较好。
【药理作用】左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物,其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用,并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用,这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。体外、体内试验显示,左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电,而对正常神经元兴奋性无影响,提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播。左乙拉西坦在浓度高至10 uM时,对多种已知受体无亲和力,如苯二氮类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递,但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和的和立体选择性的神经元结合位点,但该结合位点鉴定和功能目前尚不明确。
【毒理研究】遗传毒性 :左乙拉西坦Ames试验、CHO/HGPRT基因座哺乳动物细胞基因突变试验、CHO细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。左乙拉西坦水解产物和主要人体代谢物Ames试验、小鼠淋巴瘤试验结果均为阴性。
生殖毒性:在剂量高达1800 mg/kg/天[按mg/m2或暴露量(AUC)推算相当于人最高推荐剂量(MRHD)3000 mg的6倍]时,未见对雄性或雌性大鼠生育力或生殖行为的不良影响。
在动物试验中,左乙拉西坦在相似于或高于人体治疗剂量时可产生发育毒性。妊娠大鼠在器官形成期给药,剂量为3600 mg/kg/天(以mg/m2推算相当于MRHD的12倍)时,可见胎仔体重降低和胎仔骨骼变异发生率增加。发育毒性的无影响剂量为1200 mg/kg/天,该试验中未见母体毒性。妊娠家兔在器官形成期给药,剂量为≥ (greater than or equal to) 600 mg/kg/天(以mg/m2推算相当于MRHD的4倍)时,可见胚胎-胎仔死亡率增加,胎仔骨骼异常发生率增加 ;在剂量为1800 mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD的12倍)时,可见胎仔体重降低,胎仔畸形发生率增加,并可见母体毒性。发育毒性的无影响剂量为200 mg/kg/天。
雌性大鼠在妊娠和哺乳期间给药,在剂量为≥ (greater than or equal to) 350 mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD)时,可见胎仔骨骼异常、出生前和/或出生后生长迟滞 ;在剂量为1800 mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD的6倍)时,可见幼仔死亡率增加和子代行为异常 ;该试验中发育毒性的无影响剂量为70 mg/kg/天,未见明显的母体毒性。大鼠在妊娠第3期和整个哺乳期给药,剂量至1800 mg/kg/天(按mg/m2推算相当于MRHD的6倍),未见对发育和母体的不良影响。
致癌性 :大鼠掺食法给予左乙拉西坦104周,剂量为50、300和1800 mg/kg/天(高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的6倍),未见致癌性。小鼠掺食法给予左乙拉西坦80周,剂量为60、240和960 mg/kg/天(高剂量按mg/m2或暴露量推算相当于MRHD的2倍),未见致癌性。但由于给药剂量较低,未能充分评估对该动物种属的潜在致癌性。
【药代动力学】左乙拉西坦是极易于溶解和具有高度渗透性化合物。呈线性代谢,个体内和个体间差异小。多次给药不影响其清除率。本品没有性别、种族差异性和生理节奏差异。本品的药代动力学研究显示,健康志愿者和病人的药代动力学数据具有可比性。由于左乙拉西坦的吸收完全性和线性关系,其血药浓度可以根据口服剂量mg/kg进行预测,因而没有必要对左乙拉西坦的进行血药浓度监控。成人及儿童患者的唾液和血药浓度显示有显著的相关性(服用本品片剂或本品液体制剂4小时后,唾液/血液药物浓度比是1-1.7)。
成人和青少年吸收 :左乙拉西坦经口服后迅速吸收,口服绝对生物利用度接近100%。给药1.3小时后血药浓度达峰,如果每日给药2次,2天后达到稳态坪浓度,如果单剂量为1000 mg及1000 mg,每日2次,典型的峰浓度为31和43 ug/mL。吸收时间与剂量无关,摄取食物不影响吸收速度。
分布 :目前没有人体组织分布的数据。无论是左乙拉西坦还是其主要代谢产物均不易与血浆蛋白结合(<10%)。分布容积为0.5-0.7 L/kg,接近人体水容积。
生物转运 :左乙拉西坦在人体内并不广泛分解,主要代谢途径是通过水解酶的乙酰胺化 (给药剂量的24%)。主要代谢产物UCB L057并不由肝色素P450转运体系转化而来。体内大部分组织包括血细胞均可测定乙酰胺基团水解物。代谢产物UCB L057无药理活性。2个少量代谢的途径也已经确定,一个是羟化吡咯烷途径 (给药剂量的1.6%),另外是吡咯烷基团开环,大约占剂量的0.9%。其他不能够确定的代谢途径的代谢产物占给药剂量的0.6%。目前体外试验数据表明,无论是左乙拉西坦还是其主要代谢物均无首过效应。体外试验数据表明左乙拉西坦和其主要代谢产物并不抑制肝色素P450异构(CYP3A4,2A6,2X8/9/10,2C19,2D6,2E1和1A2)葡萄糖醛转移酶(UGT1*6,UGT1*1和UGT[pI6.2]和环氧化物羟基酶活性。此外,左乙拉西坦在体外试验表明不影响丙戊酸的葡萄糖醛化。在人体肝细胞组织中,左乙拉西坦不产生酶诱导作用。因而,本品和其他物质共同应用,通常不会产生相互作用,反之亦然。
消除 :成人血浆半衰期: 7±1小时,并不因给药剂量不同、给药途径不同或者重复给药而更改。平均体内总清除率为0.96 mL/min/kg。药物主要从尿液中排泄,约为剂量的95%(大约93%在48小时内排泄)。从粪便内排泄的药物仅仅占0.3%。在开始给药的48小时内,累计左乙拉西坦和其代谢产物的排泄率分别为给药剂量的66%和24%。左乙拉西坦和UCB L057肾脏清除率分别为0.6和4.2 mL/min/kg, 这表明左乙拉西坦通过肾小球滤过后经肾小管重吸收后排除,主要代谢产物也是通过肾小管分泌和肾小球滤过消除。左乙拉西坦的消除率和肌老年病人 :老年患者左乙拉西坦的半衰期大约延长了40%(10-11小时)。 这与肾脏功能下降有关。
儿童(4-12岁)单剂量给药(20 mg/kg)的左乙拉西坦血浆半衰期为6.0小时(6-12岁)。其表观清除率(体重调节后)约比癫痫成人高30%。童(4-12岁)重复口服(20-60 mg/kg/日)后,左乙拉西坦迅速吸收。用药后0.5-1小时达峰浓度。峰浓度及曲线下面积呈线性,并与剂量成比例增加。清除半衰期为5小时,表观体内清除率的约为1.1 mL/min/kg 。
婴儿和幼儿(1个月到4岁) :单剂量给予10%口服溶液量(20 mg/kg)后,儿童患者(1个月到4岁)吸收迅速。给药1小时后血药达峰。药代动力学数据显示其半衰期(5.3小时)短于成人(7.2小时), 婴幼儿的表观体内清除率 (1.5 mL/min/kg) 快于成人(0.96 mL/min/kg) 。主要代谢产物UCB L057量,儿童低于成人。
肾功能损害患者 :其左拉西坦和主要代谢产物的体内清除率取决于肌酐清除率。因此,中度或者重度肾功能不全的病人建议根据肌酐清除率调整每日维持剂量。在肾病晚期无尿症病人中,由于进行透析间期和透析期内,成人药物的血浆半衰期分别为25和3.1小时。
在4小时的透析过程中,51%左乙拉西坦被分级去除。
肝功能损害 :在中轻度肝损的病人中,左乙拉西坦的清除率没有相应的变化。 大部分严重肝功损患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于50%,其主要原因是合并肾功能受损。

 

托吡酯

【药物名称】托吡酯 topiramate
【药物类别】抗癫痫药
【药物别名】妥泰 Topamax
【分子式成分】化学名:为2,3:4,5-双-0-(1-甲基亚乙基)-β-D吡喃果糖氨基磺酸酯,分子式:C12H21NO8S,分子量:339.36。
性状
托吡酯的化学名称为2,3:4,5-双-0-(1-甲基亚乙基)-β-D吡喃果糖氨基磺酸酯,分子式为C12 H21 NO8S,分子量为339.36。托吡酯为白色晶体粉末,有苦味,极易溶于氢氧化钠或磷酸钠等pH值为9-10的碱性溶液中,易溶于丙酮,氯仿,二甲亚砜和乙醇。在水中的溶解度为9.8 mg/mL,其饱和溶液的pH值为6.3。
本药为带有压纹的圆形包衣片,有下述不同的规格和颜色 :25 mg :白色,一面刻有"TOP",另一面刻有"25"。50 mg :淡黄色,一面刻有"TOP",另一面刻有"50"。100 mg :黄色,一面刻有"TOP",另一面刻有"100"。
【制剂规格】托吡酯为白色晶体粉末,有苦味,极易溶于氢氧化钠或磷酸钠等pH值为9-10的碱性溶液中,易溶于丙酮,氯仿,二甲亚砜和乙醇。在水中的溶解度为9.8 mg/mL,其饱和溶液的pH值为6.3。本药为带有压纹的圆形包衣片,有下述不同的规格和颜色:25 mg:白色,一面刻有"TOP",另一面刻有"25"。50 mg:淡黄色,一面刻有"TOP",另一面刻有"50"。100 mg:黄色,一面刻有"TOP",另一面刻有“100”。
【药理毒理】托吡酮是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在培养的神经元中进行的电生理和生化研究得出与其抗癫痫作用有关的托吡酯的三个特性。由神经元持续去极化所反复激发的动作电位被托吡酯以时间依赖模式阻断:表明托吡酯可阻断状态依赖的钠通道。托吡酯可提高γ-氨基丁酸 (GABA),启动GABA受体的频率,从而加强GABA诱导氯离子内流的能力:表明托吡酯可增强抑制性神经递质作用。由于托吡酯的抗癫痫特性与苯丙二氮 明显不同,它可能是调节苯丙二氮 不敏感的GABA受体亚型。托吡酯可拮抗红藻氨酸(Kainate)启动兴奋性氨基酸(谷氨酸)的Kainate/AMPA亚型,但对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受体亚型无明显影响。托吡酯的上述作用在1-200 μM范围内与浓度相关。1-10 μM为产生最小作用的浓度范围。此外,托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同功酶的作用,这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱,并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要特性。对小鼠进行的托吡酯与其它抗惊厥药物合用的研究表明:托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时,显示协同抗惊厥作用,与苯妥英合用时,显示加合抗惊厥作用。在控制较好的加用治疗中,未观察到托吡酯最低血浆浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体产生耐受性。
【药 动 学】托吡酯可迅速、完全地被吸收。健康受试者口服托吡酯100 mg后,可在2小时达到平均血浆峰值浓度(Cmax),为1.5 μg/mL。在健康志愿者中,托吡酯不被广泛地代谢(约等于20%)。从人体的血浆、尿和粪中分离、定性、鉴别得出6种经羟基化作用、水解作用和葡萄糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予14C-托吡酯后,每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到3%。对保留了托吡酯大部分结构的其中2种代谢产物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。在人体中,原型托吡酯及其代谢产物的主要清除途径为经肾脏清除(至少为剂量的81%),约有66%的14C-托吡酯在4天内以原型形式从尿中排泄。
【适 应 证】用于伴有或不伴有继发性全身发作的部分性癫痫发作的加用治疗。
【不良反应】根据约1800名受试者和患者应用妥泰的经验,总结出本品在安全性方面的特性。依据标准WHO-ART词典对报道的不良反应进行了分类。由于妥泰通常与其它抗癫痫药合用,因此不可能确定是哪种药物或是哪几种药物与不良反应有关。然而,在快速调整剂量的安慰剂对照试验中,最常见的不良反应主要为与中枢神经系统相关的症状,包括:共济失调、注意力受损、意识模糊、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡和思维异常。不常见的不良反应包括焦虑、遗忘、食欲不振、失语、忧郁、复视、情绪不稳、恶心、眼球震颤、言语表达障碍、味觉倒错、视觉异常和体重减轻。罕见肾石症的报道。有个例血栓栓塞的报道,其与药物间的相关性不明确。
【相互作用】妥泰对其他抗癫痫药物的作用 当妥泰与其它抗癫痫药物(苯妥英、卡马西平、丙戌酸、苯巴比妥、扑痫酮加用时,除在极少数病人中发现托吡酯与苯妥英合用时,可导致苯妥英血浆浓度增高外,托吡酯对其他药物的稳态血浆浓度无影响,这可能是由于一种特殊酶的多晶型异构体(CPY2Cmeph)的抑制作用,因此对任何服用苯妥英并出现毒性临床体征或症状的患者,均应监测其血浆苯妥英浓度。其它抗癫痫药物对妥泰的影响 苯妥英和卡马西平可降低妥泰的血浆浓度。在托吡酯治疗时,加用或停用苯妥英或卡马西平时可能需要调整妥泰的剂量,这应以临床疗效为依据来进行调整。丙戌酸的加用或停用不会产生临床上明显的妥泰血浆浓度的改变,因此不需调整妥泰的剂量。
【用法用量】请勿将片剂拈碎,服用本药时不受进食的影响。推荐从低剂量开始治疗,逐渐加至有效剂量。剂量调整应从每晚口服50 mg开始,服用1周,随后,每周增加剂量50-100 mg,分2次服用。剂量应根据临床疗效进行调整。有些患者可能每日服用一次即可达到疗效。在加用治疗的临床试验中,200 mg是产生疗效的最低剂量,也是研究中设置的最低剂量,因此认为这一剂量是最小的有效剂量。通常的日剂量为200-400 mg/日,分2次服用,个别患者口服剂量高达 1600 mg/日。应用本药治疗时,不必监测血浆托吡酯浓度即可达到妥泰治疗的最佳疗效。在应用苯妥英治疗同时加用本药治疗时,仅有极少数病例需调整苯妥英的剂量,以达到最佳临床疗效。在本药治疗时,加用或停用苯妥英和卡马西平治疗时,可能需要调整本药的剂量。上述推荐的剂量适用于所有成人,包括老年人和无肾脏疾患的患者。由于血液透析可清除血浆中的妥泰,因此在进行血液透析期间应将本药的日剂量补充至原日剂量的1.5倍,在进行血液透析的开始和结束时,补充剂量应分次服用。根据所使用的透析设备的特点,补充剂量可能有所差异。
儿童:儿童用药的剂量尚无一致意见。可从每日-25mg开始,逐步增加剂量,维持量为每日mg,分次口服。
在12岁及12岁以下儿童中应用本药的经验较少。
【注意事项】已知对本品过敏者禁用。包括本药在内的抗癫痫药物应逐渐停药,以使癫痫发作频率增高的可能性减至最低。在临床试验中,每周减量100 mg/日。某些病人在无并发症的情况下,停药过程可加速。原型托吡酯及其代谢产物的主要排泄途径为肾脏清除,肾脏清除的能力与肾脏的功能有关,而与年龄无关,伴有中度或重度肾功能损害的患者达到稳态血浆浓度的时间可能需10-15天,而肾功能正常的患者只需4-8天。与所有患者一样,剂量调整应根据临床疗效进行(如对癫痫发作的控制、副作用的发生),并且需了解对于已知有肾脏损害的患者,在每个剂量下达到稳态血浆浓度的时间均需延长。
【生产单位】西安杨森制药有限公司
药物别名: 妥泰 Topamax
英文名称: topiramate
说 明: 托吡酯为白色晶体粉末,有苦味,极易溶于氢氧化钠或磷酸钠等pH值为9-10的碱性溶液中,易溶于丙酮,氯仿,二甲亚砜和乙醇。在水中的溶解度为9.8 mg/mL,其饱和溶液的pH值为6.3。本药为带有压纹的圆形包衣片,有下述不同的规格和颜色:25 mg:白色,一面刻有"TOP",另一面刻有"25"。50 mg:淡黄色,一面刻有"TOP",另一面刻有"50"。100 mg:黄色,一面刻有"TOP",另一面刻有“100”。
功用作用: 托吡酮是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在培养的神经元中进行的电生理和生化研究得出与其抗癫痫作用有关的托吡酯的三个特性。由神经元持续去极化所反复激发的动作电位被托吡酯以时间依赖模式阻断:表明托吡酯可阻断状态依赖的钠通道。托吡酯可提高γ-氨基丁酸 (GABA),激活GABA受体的频率,从而加强GABA诱导氯离子内流的能力:表明托吡酯可增强抑制性神经递质作用。
由于托吡酯的抗癫痫特性与苯丙二氮明显不同,它可能是调节苯丙二氮不敏感的GABA受体亚型。托吡酯可拮抗红藻氨酸(Kainate)激活兴奋性氨基酸(谷氨酸)的Kainate/AMPA亚型,但对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)的NMDA受体亚型无明显影响。托吡酯的上述作用在1-200 μM范围内与浓度相关。1-10 μM为产生最小作用的浓度范围。此外,托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同功酶的作用,这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱,并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要特性。
对小鼠进行的托吡酯与其它抗惊厥药物合用的研究表明:托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时,显示协同抗惊厥作用,与苯妥英合用时,显示加合抗惊厥作用。在控制较好的加用治疗中,未观察到托吡酯最低血浆浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体产生耐受性。用于伴有或不伴有继发性全身发作的部分性癫痫发作的加用治疗。
用法用量: 请勿将片剂拈碎,服用本药时不受进食的影响。推荐从低剂量开始治疗,逐渐加至有效剂量。剂量调整应从每晚口服50 mg开始,服用1周,随后,每周增加剂量50-100 mg,分2次服用。
剂量应根据临床疗效进行调整。有些患者可能每日服用一次即可达到疗效。在加用治疗的临床试验中,200 mg是产生疗效的最低剂量,也是研究中设置的最低剂量,因此认为这一剂量是最小的有效剂量。
通常的日剂量为200-400 mg/日,分2次服用,个别患者口服剂量高达 1600 mg/日。应用本药治疗时,不必监测血浆托吡酯浓度即可达到妥泰治疗的最佳疗效。在应用苯妥英治疗同时加用本药治疗时,仅有极少数病例需调整苯妥英的剂量,以达到最佳临床疗效。在本药治疗时,加用或停用苯妥英和卡马西平治疗时,可能需要调整本药的剂量。
上述推荐的剂量适用于所有成人,包括老年人和无肾脏疾患的患者。由于血液透析可清除血浆中的妥泰,因此在进行血液透析期间应将本药的日剂量补充至原日剂量的1.5倍,在进行血液透析的开始和结束时,补充剂量应分次服用。根据所使用的透析设备的特点,补充剂量可能有所差异。
儿童:儿童用药的剂量尚无一致意见。可从每日-25mg开始,逐步增加剂量,维持量为每日mg,分次口服。
在12岁及12岁以下儿童中应用本药的经验较少。
注意事项: 已知对本品过敏者禁用。包括本药在内的抗癫痫药物应逐渐停药,以使癫痫发作频率增高的可能性减至最低。在临床试验中,每周减量100 mg/日。某些病人在无并发症的情况下,停药过程可加速。
原型托吡酯及其代谢产物的主要排泄途径为肾脏清除,肾脏清除的能力与肾脏的功能有关,而与年龄无关,伴有中度或重度肾功能损害的患者达到稳态血浆浓度的时间可能需10-15天,而肾功能正常的患者只需4~8天。
与所有患者一样,剂量调整应根据临床疗效进行(如对癫痫发作的控制、副作用的发生),并且需了解对于已知有肾脏损害的患者,在每个剂量下达到稳态血浆浓度的时间均需延长。

 

唑尼沙胺

唑尼沙胺(Zonisamide),商品名唑利磺胺。品适用于治疗癫痫大发作、小发作、局限性发作、精神运动性发作及癫痫持续状态。
本药品被归类到癫痫等药品分类。
唑尼沙胺的副作用(不良反应)
1.本品副作用主要为困倦、食欲不振、乏力、运动失调、白细胞降低,AST、ALT等值升高,偶见过敏反应、复视、视觉异常。
2.连续用药中不可急剧减量或突然停药。
3. 服药过程中应定期检查肝、肾功能及血象。
4.本品可引起注意力及反射运动能力降低,故司机、操作机器者慎用
5.孕妇禁用,哺乳期妇女慎用。
唑尼沙胺的用法用量
注意:同种药品可由于不同的包装规格有不同的用法或用量。本文只供参考。如果不确定,请参看药品随带的说明书或向医生询问。
口服:成人最初每日l00—200mg,分1-3次服。在1-2周内增至每日200-400mg,分1—3次服。1日最大剂量为600mg。小儿最初1日剂量为2-4mg/kg,分1—3次服,在1-2周内增至每日4-8mg/kg,分1—3次服。1日最大剂量为12mg/kg。
唑尼沙胺药理作用
对电休克或戊四唑诱发的癫痫模型的强直性惊原有抑制作用,其作用相似于苯妥英及卡马西平,且持续时间长,对癫痫病灶的异常放电有抑制作用。由于结构中有磺酰胺基,故对碳酸酐酶有抑制作用。

 

加巴喷丁

加巴喷丁(Gabapentin),主要用于常规抗癫痫药物不能取得满意疗效的局限性发作,也用于局限性发作并继而全身化的癫痫患者的治疗。加巴喷丁已成为第一个被批准用于治疗所有神经性疼痛疾病的此类药物。该产品被英国批准治疗所有神经性疼痛,包括糖尿病性神经病、疱疹后神经痛、脊髓损伤痛、幼肢痛和神经性背痛。
本药品被归类到其它神经系统类等药品分类。
加巴喷丁的副作用(不良反应)
包括嗜睡,眩晕,行走不稳,疲劳感。这些副作用常见于用药早期。只要从小剂量开始,缓慢地增加剂量,多数人都能耐受。儿童偶尔会急躁易怒,停药以后会消失。
加巴喷丁禁忌症
已知对该药中任一成份过敏的人群、急性胰腺炎的患者禁服
服用加巴喷丁须注意的事项
对本药过敏者禁用。
加巴喷丁药理作用
加巴喷丁是一种新颖的抗癫痫药,它是γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物,其药理作用与现有的抗癫痫药不同,最近研究表明加巴喷丁的作用是改变GABA代谢产生的。加巴喷丁在各种动物模型中均显示预防癫痫的作用,另外,在动物痉挛、镇痛和肌萎缩性测索硬化模型中也显示作用。加巴喷丁对脑组织的新颖结合点有高的亲和性,它能通过氨基酸转移体通过体内一些屏障,同其它抗惊厥药相比,加巴喷丁具有较小的行为和心血管副作用。


伊来西胺片

伊来西胺片(Ilepcimide Tablets),商品名抗痫灵。用于各种类型的癫痫。伊来西胺片适用于单药治疗或添加辅助治疗儿童和成年患者的各种癫痫发作类型。对于使用其它抗癫痫药物耐受不良或伴有其它系统疾病的患者,尤为适用。
本药品被归类到癫痫等药品分类。
伊来西胺片的副作用(不良反应)
胡椒是食用调料,其毒性甚微。在发挥抗癫痫疗效的同时,服用伊莱西胺片的患者无明显精神和神经不良反应发生。   
少数患者可有轻度的或一过性的不良反应,如疲倦等。   
经过临床长期的观察,尚未见严重的过敏性反应。   
服用伊来西胺片,无胡椒碱样强烈的局部刺激 (少数患者使用胡椒碱,可能会出现胃痛或痔疮)。但是,对于肝、肾及造血功能,临床观察病例尚未见异常影响。
伊来西胺片禁忌症
对本品或其中任一成份过敏者禁用。
服用伊来西胺片须注意的事项
1、服药期间应定期复查血常规、肝肾功能。一般每三月复查一次。   
2、停用本药品时,应逐渐减量至停药,以免癫痫发作的频率增加。   
3、如用本品代替其它抗癫癎药物治疗时,应逐步取代,不可突然换药。   
4、肝肾损害的患者,应遵医嘱用药,并酌情调整剂量。   
5、女性妊娠和哺乳期慎用。   
6、放在儿童不宜接触和看见的地方。   
7、接受本品治疗的患者应避免饮酒。   
8、本品有时可以引起疲倦,服用后不宜驾驶汽车或从事其它有危险的活动。

孕妇及哺乳期妇女用药
  目前没有充分研究本药品对妊娠妇女的影响,以及对胎儿可能的致畸作用。只有经医师同意,在确定本品对胎儿的益处大于潜在的危险时,孕妇方可考虑应用。
伊来西胺片的用法用量
注意:同种药品可由于不同的包装规格有不同的用法或用量。本文只供参考。如果不确定,请参看药品随带的说明书或向医生询问。 口服。   
成人(>14岁):初始,50mg,一日2次;每周增加剂量50mg-100mg/日;最大剂量<400mg/日。   
儿童(2岁-14岁):初始:5mg-10mg/kg/日,分两次服用;每周加量<10mg/kg/日,最大剂量<200mg/日。
注:依据患者用药的疗效和不良反应,请遵医嘱调整剂量。
伊来西胺片药物相作用
对于药物相互作用,尚无足够的研究证据。
伊来西胺片成分或处方
胡椒碱是从白胡椒中提取的有效成份。化学名称:3-(3,4-次甲二氧苯基)-丙烯酰哌啶,其化学结构属于桂皮酰胺(cinnomamide)类,完全不同于其它常用抗癫痫药物。
伊来西胺片药理作用
药理毒理
  胡椒是离瓣花植物,常用其果实入药。在北京医科大学药学系和药理教研室的指导下,北大药业通过成分分析和药理实验,证明胡椒的主要成分胡椒碱,具有抗惊厥作用。动物实验证明,胡椒碱在小于TD50的剂量下,也能有效的对抗大鼠和小鼠的电休克、戊四唑、印防己毒素和谷氨酸引起的惊厥发作,并能降低动物的死亡率。胡椒碱的抗惊厥作用机制主要与其增加脑内5-HT的含量,减少谷氨酸和门冬氨酸的含量,以及阻断海人藻酸(KA)-受体有关。药理实验发现,它再动物体内排泄较快,毒性较低。

药代动力学
  本品口服后,吸收比较迅速。生物利用度(F)为93.9%。血浆中消除较快,并迅速分布于其它组织中,经过肝脏内代谢,尿中不能测到。它在血浆及脑组织中的浓度比值恒定,可反映抗癫痫的效果。
伊来西胺片贮藏方法

 

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