经颅磁刺激和癫痫
颅磁刺激（ transcraniaI magnetic stimuIation，TMS）是在体外特定部位利用一定强度的时变磁场在生物体内诱发感应电流，并以此刺激兴奋组织的技术。最早是由 1985 年 Barker 等在英国皇家医院 Merton 实验室应用。由于该技术具有无创、无痛、操作简便和相对安全可靠的特点，被广泛用于研究大脑皮质兴奋、抑制功能［1］。
癫痫被认为是大脑的兴奋和抑制失衡引起的，而抗癫痫药物是通过不同机制调节这种失衡，因此，TMS 可以用于探索癫痫发病机制和抗癫痫药物的效果。另外，新发展的重复经颅磁刺激技术（repetitive transcraniaI magnetic stimuIation，rTMS）能够调节大脑皮质网络的兴奋性，可尝试用于癫痫病人的治疗。
1 TMS 的基本原理和相关参数
根据法拉第定律，变化的磁场能在周围产生感应电场。磁刺激仪通过电容器快速放电到线圈时，可产生一个时程极短的强大脉冲磁场。由于皮肤和颅骨为相对不良导体，把线圈刺激器置于头皮之上，磁场可以无衰减地通过皮肤和颅骨在大脑皮质诱发出与线圈电流同方向的感应电流。感应电流的大小与组织的传导性能成正比。当感应电流强度超过神经组织兴奋的阈值，就会引起神经细胞和 / 或轴突发生去极化，产生兴奋。rTMS 和 TMS 原理基本相同，只是rTMS 在神经元不应期也可以刺激，所以能兴奋更多水平方向的连接神经元，产生兴奋性突触后电位，使皮质之间的兴奋抑制联系失去平衡。影响感应电流大小的因素有：线圈结构和位置，大脑的传导性，神经元定向等［2］。
TMS 相关的部分参数有：（1）运动皮质阈值（ motor threshoId，MT）：一般是在 10 次刺激中 5 次达到靶肌肉产生的运动诱发电位（motor evoked potentiaI，MEP）波幅达到 50PV 的最低刺激强度。通常以最大刺激强度的 百 分 比 表 示，可 以 分 别 测 定 静 息 状 态 阈 值（RMT）和活动状态阈值（AMT）。一般认为 MT 主要反映神经元细胞膜的兴奋性。（2）运动诱发电位波幅（MEP ampIitude）：单脉冲磁刺激平均最大波幅大小与特定刺激强度下激活的皮质脊髓神经元数量相关［3］。（3）皮质静息期（ corticaI siIent period，CSP）：通常是在靶肌肉自主收缩活动时，在对侧大脑皮质运动区给予单脉冲刺激后可以产生短暂（100 ~ 200 ms）的肌电活动抑制。这段时间的长短随刺激强度的增大而增大［1］。皮质静息期与 GABAB 介导的运动皮质水平的长时程抑制机制相关［2］。（4）皮质内抑制（ intracorticaI inhibition，ICI）和皮 质 内 兴 奋（ intracorticaIfacilitation，ICF）：是成对脉冲 TMS 相关参数，往往是稍低于 AMT 的阈下刺激作为条件刺激，随后在一定时间间隔给予稍高于 RMT 的测试刺激。较短的时间间隔（2 ~ 5 ms）的成对刺激，测试刺激产生的 MEP 波幅低于单个阈上刺激诱发的 MEP 波幅，称为皮质内抑制。稍长的时间间隔（7 ~ 20 ms）的成对刺激，测试刺激产生的 MEP 波幅高于单个阈上刺激诱发的MEP 波幅，称为皮质内易化［2］。两者分别代表运动皮质中间神经元的短时抑制和易化兴奋性［3］。Tassinari 等［1］认为 ICI 和 ICF 与皮质运动区的 GABAA 和谷氨酸介导的突触电位有关。
2 TMS 用于探索癫痫机制
癫痫被认为是大脑兴奋和抑制功能失衡引起的，而 TMS 的不同参数可以从不同的角度反映大脑皮质兴奋性的变化，因此，很多研究者尝试用 TMS 技术来探索癫痫的神经电生理机制。
2. 1 全面性癫痫
很多 TMS 研究都发现全面性癫痫患者 MT 降低，表明皮质兴奋性升高。然而，也有报道不一致的，DelvauX 等［4］研究中发现，在一组首次全面强直阵挛发作后的 48 h 内未治疗的癫痫患者中，MT 升高，CSP正常，ICI 正常，ICF 降低；而在随后的 2 ~ 4 周后没有发现 MT 的异常改变，DelvauX 等［4］解释为 MT 的升高、ICF 降低可能是对抗痫性发作和复发的保护机制，而且 MT 随发作后的不同时间而动态变化。究竟是保护机制起作用，还是由于全面性癫痫疾病的异质性，目前还缺乏相关的研究。
2. 2 部分性癫痫
Inghilleri 等［5］研究发现部分性癫痫患者病灶侧大脑半球运动区 CSP 较病灶对侧 CSP 短，推测部分性癫痫患者运动皮质的抑制功能损害导致了这种皮质兴奋性的不对称。Cicinelli 等［6］进一步发现部分性癫痫患者病灶半球 CSP 在刺激强度大于 140% MT 时不随着刺激强度的增加而延长，而在正常人中两者成线性关系。还有研究发现，一组病灶不在运动区的部分性癫痫患者其病灶半球运功区 CSP 短于对侧半球和正常对照［7］。尽管如此，是否部分性癫痫病灶侧长时程抑制受到损害，是否皮质兴奋性的不同对不明原因的部分性癫痫具有诊断价值还有待于进一步研究。
3 TMS 和抗癫痫药物
不同类型的抗癫痫药物可以影响不同的 TMS 参数。阻滞钠离子通道激活的药物：卡马西平使 MT 升高，而对 CSP、皮质内兴奋性（ ICI、ICF）没有作用［3］；苯妥英钠［8］、拉莫三嗪［9］均能使 MT 升高。另一方面，对 GABAA 递质和谷氨酸受体都有作用的妥泰能降低皮质内兴奋性（ICI 升高）而不影响 MT、CSP［10］。因此，TMS 参数可以帮助我们研究一些抗癫痫药物未知的作用机制。Rizzo 等［11］发现加巴喷丁摄入后没有MT 的改变，而降低 ICF、增高 ICI 和 CSP 持续时间，这些结果都提示了加巴喷丁可能增强 GABA 能神经递质的作用机制。Reis 等［12］报道一定剂量左乙拉西坦能明显升高 MT，而对 CSP、ICI 和 ICF 没有作用，揭示了左乙拉西坦阻滞钠离子通道的作用机制。
在不同受试者中，单脉冲、成对脉冲 TMS 参数有较大差异，但在个体内纵向的差异较小。因此，在同一受试者身上重复记录 TMS 参数，是发现抗癫痫药物诱发皮质兴奋性变化的敏感方法。Tergau 等［9］发现 16 名健康人的 MT 和血药浓度随着口服拉莫三嗪的剂量增加而成线性增加。Turazzini 等［3］报道，给予症状性癫痫患者每两天增加 200 mg 剂量的卡马西平，最后维持 800 mg / c。以一定时间间隔测定药物血清水平和 TMS 参数，发现 MT 随卡马西平血清浓度增加而上升，最后达到一个稳定的水平。
另有学者报道，利用 TMS 评价苯妥英钠和卡马西平单药治疗癫痫的效果，发现苯妥英钠治疗组具有更高的 MT 和更低的 MEP 波幅，提示苯妥英钠具有更强的抑制皮质兴奋性的作用［8］。这为比较抗癫痫药物在人体内的作用效果开辟了新的途径。
根据已有的报道，可以看出主要影响离子通道的抗癫痫药物最易影响 MT。而 GABA 能药物则主要影响 CSP，还有 ICI 和 ICF。因此，不同的参数对于我们研究抗癫痫药物在人体内的作用机理有帮助。另外，药物血清浓度与部分 TMS 参数的相关性提示：在研究抗癫痫药物的临床药理作用时，TMS 技术可以作为监测大脑皮质兴奋性的辅助工具。
4 TMS 在癫痫患者中运用的安全性
在癫痫患者中运用 TMS 最大的风险是可能诱发痫性发作。Schracer 等［13］分析了已报道文献数据，得出 TMS 相关的痫性发作的最高发生率大概在 2. 8%（单脉冲 TMS）和 3. 6%（ 成对脉冲 TMS）左右，而发生率增加与难治性癫痫和减少抗癫痫药物相关；在所有病例中，痫性发作形式都与患者本身的典型发作相似且没有发现长期的不良反应。最近的一则报道，一名双相情感障碍的患者在接受阈刺激强度的单脉冲TMS 后，出现痫性发作，但是患者正在服用中等量的锂和氯丙嗪以及有癫痫家族史，不能明确是 TMS 诱发的痫性发作还是本身发作恰好发生［14］。总体来说，单脉冲 TMS 是相对安全可靠的。
如果根据 1998 年发表的指南来操作，rTMS 被认为是安全的［15］。截至 1998 年，曾有 7 例正常受试者中发生痫性发作［15］。Bernabeu 等［16］报道一名正常受试者，在接受一串强度在 110 阈刺激、20 Hz、2 s 的刺激后发生了部分继发全面发作。刺激时间超过了指南中的 20 Hz、1. 6 s。指南中指出癫痫是 rTMS 的相对禁忌症［15］，Wassermann 等［15］推荐将 rTMS 的安全刺激参数中的串持续时间降低 25 ，以减少痫性发作。
5 rTMS 的治疗作用
临床上，目前的抗癫痫药物并不能完全控制癫痫发作，特别对于难治性癫痫。同时，药物有较多的不良反应。手术治疗也只适合一小部分病人。而低频rTMS 能降低大脑皮质兴奋性，可能是诱导单突触长时程抑制而发生作用。因此，rTMS 治疗癫痫是一种新的尝试。
低频 rTMS（尤其是 0. 3 ~ 0. 5 Hz）在一些研究中显示出治疗癫痫的作用。在一项研究中，5 名难治性癫痫患者接受一周两次，连续 3 个月的刺激，每次给予 0. 3 Hz，5 串 20 个脉冲的 95 阈刺激［17］。平均日发作频率明显减少 22. 8 。对 8 名皮质畸形导致的难治性癫痫患者，在皮质畸形处给予 0. 5 Hz，600 个脉冲的阈刺激，连续刺激 15 d 后，刺激后一个月的发作频率减少了 57. 3 ［18］。在相似的刺激参数下，DanieIe 等［19］的研究中，2 名因单侧额叶皮质发育不良而频繁发作的继发全面发作的患者，在 EEG 确定的致痫灶给予刺激后，发作频率和严重程度明显得到改善。Theodore 等［20］对 24 名局灶性癫痫患者进行了随机双盲对照研究，所有患者给予 1 Hz、120 阈刺激 15 min，一天两次持续一周，研究组刺激点在 EEG显示病灶处，对照组给予安慰性刺激（将线圈翻转 90度，磁刺激不进入头部）。观察到研究组短期的发作频率的减少，对照组没有改变，但两者没有统计学意义。
在 Kinoshita 等［21］的研究中，对 7 名难治性颞叶外侧癫痫患者给予 0. 9 Hz，2 组 15 min 的 90 阈刺激，刺激后 2 周的复杂部分发作频率和单纯部分发作频率分别减少了 35. 9 和 7. 4 。
6 总结
TMS 是作为一项相对无痛无创的电生理技术，在研究癫痫病理生理机制和抗癫痫药物引起的大脑皮质网络兴奋性改变方面的研究具有一定价值。癫痫患者在选择多种抗癫痫药物时，可以将 TMS 的参数作为优化治疗方案的参照。同时，在多参数的 TMS研究中，严格限定研究标准（ 如癫痫患者的发作形式、病因、严重程度、治疗等）有利于提高结果的一致性。高频 rTMS 由于本身的安全性问题，在研究癫痫的运用中受到限制。低频 rTMS 用于辅助治疗癫痫具有一定的前景，但仍然需要更多的随机对照大样本量的研究进一步明确。同时，不同的参数（ 如刺激频率、刺激时间、刺激强度、刺激部位等）的比较也是需要的。最后，低频 rTMS 的远期作用也应予以评估。
